Что такое угнетение костного мозга. Тромбоцитопения

Все виды анемии представляют собой патологию, характеризующуюся снижением количества красных кровяных телец ниже установленных норм или их полным исчезновением. При апластической анемии происходит угнетение кроветворной функции костного мозга.

Ниже привожу группу медикаментов, способствующих поражению различных органов (Джаксон Ж., Проктор С. «Расстройство кровяных телец», Пресс-служба Оксфордского университета, 1991 г.):

1. Антибиотики, противопротозойные, сульфаниламиды, противовирусные препараты (хлорамфеникол, котримоксазол, зидовудин);

2. Противомалярийные средства (амодиаквин, мепакрин, пириметамин);

3. Противовоспалительные, противоревматические (индометацин, фе-нилбутазон, оксифенбутазон, пеницилламин, пироксикам, сульфасалазин);

4. Препараты при заболевании щитовидной железы (кордимазол, тиоура-цил);

5. Противоэпилептические средства (фенитоин);

6. Антипсихотические средства (хлорпромазин, доксепин).

Трагедии, происшедшие вследствие употребления хлорамфеникола, фе-нилбутазона, оксифенбутазона, пироксикама и т.д., хорошо известны: опасность этих лекарств общепризнанна уже в течение нескольких лет, лечебный эффект их очень низкий или является полумерой (т.е. практически отсутствует), однако они разрешены к применению и поэтому назначаются врачами.

В настоящее время в Швейцарии компетентными санитарными органами разрешено 11 препаратов на основе хлорамфеникола, 7 — на основе фенилбутазона, 1 — оксифенбутазона (хорошо известный тандерил производства Siba, замешанный в мировом скандале 80-х годов; в настоящее время это лекарство продается в виде глазной — офтальмической — мази) и 3 препарата на основе пироксикама.

Вышеприведенные и другие препараты могут вызвать разные формы анемии, к примеру, мегалобластную анемию.

Мегалобластами являются особые клетки красных кровяных телец, которые способствуют воспроизводству самих телец: в случае анемии организм не вырабатывает больше красных кровяных телец. К лекарствам, способствующим возникновению мегалобластной анемии, относятся: метотрексат, триметоприм, фенитоин, азатиоприн, фторурацил, зидовудин.

Последний препарат, больше известный как азидотимидин (AZT), используется при лечении больных СПИДом. Пытаясь устранить его смертельно опасное воздействие, обычно производят переливание крови, но поражение органов может быть необратимым.

К анемиям, порождаемым указанными препаратами, можно отнести железодефицитную анемию, при которой нарушается синтез гемоглобина. Такие противотуберкулезные препараты, как изониазид, а также хлорамфеникол и фенацетин, могут вызывать анемию.

Невероятно, но это — правда, что пиридоксин (синтетический витамин B6), дефицит которого вызывает сидеробластную анемию, используется иногда при лечении этой же болезни!

Гемолитические анемии, развивающиеся вследствие повышенного распада эритроцитов, провоцируются тетрациклином, цефалоспорином, метилдопой, леводопой, флударабином, хлорпропамидом, метотрексатом, хинидином, рифампицином и др.

Большое количество других препаратов (кроме дапсона, сульфасалазина, производных хинина и т.д.) способны окислять красные кровяные тельца, сокращая их жизнедеятельность, тогда как особый тип гемолитической анемии (микроангиопатической анемии, поражающей капилляры), возникает после приема циклоспорина и митомицина С.

Пониженное содержание лейкоцитов в периферической крови получило название лейкопении.

Лейкопения довольно редко является следствием обычных болезней (инфекционных заболеваний, сепсиса или специфических опухолей), но может возникнуть после приема некоторых препаратов, ионизирующего облучения или из-за воздействия на организм некоторых промышленных растворов (толуол, бензол и т.д.).

Среди известных лейкопений, являющихся следствием приема некоторых препаратов, можно назвать агранулоцитоз, синдром, характеризующийся отсутствием гранулоцитов в периферической крови или уменьшением их количества.

Учитывая то, что гранулоциты содержат, кроме всего прочего, и возбудителей заболеваний, помогающих организму освободиться от болезнетворных возбудителей, агранулоцитоз сопровождается повышенной температурой, некротической ангиной и сильной интоксикацией, то есть теми симптомами, которые оповещают о снижении сопротивляемости организма в отношении возбудителей.

К препаратам, которые вызывают агранулоцитоз, можно отнести пиразолон (аминофеназон) и все производные группы пиразолоновых: то есть весь комплекс анальгетиков, жаропонижающих, противовоспалительных может стать тому причиной, а также сульфаниламиды, соли золота и т.д.

Таким образом, такие препараты, как хлорамфеникол, противоопухолевые и сульфаниламиды, могут одновременно вызывают анемию, лейкопению и тромбоцитопению (понижение содержания тромбоцитов в крови).

По большому счету действие приведенных препаратов является противоположно направленным, но в то же время не исключается возможность смертных случаев, впрочем, как и большинства побочных действий препаратов, испытанных на животных.

Тромбоцитопения может возникать вследствие назначения врачом большого количества таких лекарств, как гепарин, метилдопа, хинидин, сульфаниламиды и антибиотики (рифампицин и др.).

Особой формой тромбоцитопении является тромботическая пурпура, возникающая вследствие приема тиклопидина. Пурпура характеризуется подкожными кровоточащими пятнами, которые сопровождаются уменьшением количества тромбоцитов или их исчезновением.

Следует отметить, что тиклопидин, способный вызвать подобные эффекты, назначается для лечения другого ятрогенного заболевания — закупорки сосудов оторвавшимися частями тромба (тромбоэмболия) в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты или компонентов аспирина!

Приведем пример: в Швейцарии в этих целях разрешен тиклид (лаборатории Sanofi Wintrop, Мюнхештайн), который изготавливается на основе тиклопидина! Тем, кто привык к приему медикаментов химического происхождения, очень тяжело выйти из этого тупика.

Мировой эксперимент с тамоксифеном привел к драме: 100 000 женщин использованы в качестве подопытных кроликов

Группа из 17 исследователей, собравшаяся в Лионе с 13 по 20 февраля этого года под эгидой Всемирной организации здравоохранения, сосредоточила свое внимание на канцерогенных рисках нескольких фармацевтических субстанций. Среди них выделяется тамоксифен.

И этот вывод был сделан на основе официальных данных, которые, как известно, всегда отличаются особой сдержанностью.

Но есть еще одна плохая новость: в соответствии с научной публикацией «Медицинской панорамы» от 4 марта 1996 г.(№4, 369) тамоксифен способствует образованию рака груди, то есть того типа опухоли, против которого он предназначался в качестве лечения и как средство предупреждения этого заболевания!

В 70-х годах тамоксифен использовался как средство для лечения опухолей груди, несмотря на огромную опасность, исходящую из его побочных действий. О нем много говорили в начале 90-х годов.

Именно в эти годы он был выбран для международной исследовательской программы, в которой должны были принять участие десятки тысяч добровольных участниц: в течение 5 лет добровольно согласившиеся на эксперимент в качестве подопытных кроликов женщины должны были ежедневно глотать таблетку тамоксифена, чтобы доказать, что это лекарство «предупреждает рак груди!»

Эти все абсолютно здоровые женщины, но обреченные, по утверждению организаторов, на «огромный риск» заболеть раком груди (так как их ближайшие родственницы были поражены опухолью груди), согласились на этот сомнительный эксперимент с совершенно неоправдавшимися надеждами.

На самом деле рак не всегда передается по наследству, но может образоваться, если объект попадает в благоприятные для этого условия (употребление лекарств и других канцерогенных субстанций, проживание в загрязненной окружающей среде, плохое питание и т.д.).

В Швейцарии также привлекли к этому эксперименту 2000 женщин-добровольцев и большинство из них, вероятно, и сейчас продолжают глотать тамоксифен, учитывая тот факт, что еще не прошло 5 лет со дня начала программы.

Статья, напечатанная в «Медицинской панораме», лишний раз подтверждает публикацию «Science» от 8 декабря 1995 г.

Она утверждает, что после четырех лет приема тамоксифена «добровольными подопытными кроликами» было зафиксировано значительное число заболеваний раком груди по сравнению с контролем (эти женщины были также отнесены к разряду высокого риска, но они употребляли не сам препарат, а плацебо).

Таким образом, это лишний раз говорит о том, что экспериментальная программа научных исследований на предмет рака груди, начатая в 90-х годах, оказалась не только абсолютно бесполезной, но и представляет серьезную угрозу для здоровья добровольцев, способных действительно заболеть этой болезнью!

Более того, установлено, что в 70-х годах само применение тамоксифена при лечении опухолей груди значительно ухудшило санитарную ситуацию в этой области, вместо того, чтобы ее улучшить.

Обычно, когда сталкиваешься с противоречивыми фактами, лишаешься дара речи: по утверждению статьи в «Диалоге» (№ 43, 1996 г.), тысячи больных были принесены в жертву из-за своего легкомыслия или из-за нахальства организаций и ответственных за осуществление контроля качества той продукции, которая используется для лечения больных в госпиталях, а также из-за тщеславной тупости чиновников и исповедуемых ими мелочно-расчетливых, меркантильных интересов.

Кроме всего прочего, нужно отметить, что можно обвинять и сам тамоксифен, так как он вызывает острую интоксикацию, способную привести к:

§ тромбоцитопении;

§ васкулиту, флебиту;

§ нарушению зрения (повреждения роговицы и заболевания сетчатки с ухудшением зрения и возможной слепотой);

§ отекам;

§ депрессии;

§ кровотечению и белям;

§ головокружению;

§ головной боли и т.д.

Но тогда напрашивается вопрос, из каких соображений врачи советовали беззащитным и дезинформированным женщинам глотать тамоксифен в течение пяти лет? Существует ли ещё завет Гиппократа: «Primum nihil nocere»?

Из медицинской литературы продолжаешь узнавать, что тамоксифен вызывает еще ряд побочных явлений по сравнению с другими лекарствами: тошноту, рвоту, боль в суставах, приступы жара (прилив крови к лицу).

Учитывая то, что мгновенное действие лекарства не смертельно, по сравнению с продолжительным действием других препаратов, большинство женщин полагают, что другого действия тамоксифен не оказывает.

Если бы это было даже и так, то каким нужно быть мазохистом, чтобы добровольно терпеть рвоту, тошноту, боль в суставах без всякой на то необходимости.

К перечисленным опасностям, которые таит в себе тамоксифен, можно отнести дополнительно и сексуальные расстройства, как отмечено в публикации «The Lancet» (c.436, 1989 г.).

Недавно обнаружено еще одно побочное действие: вероятность заболевания флебитом (воспаление стенки вены) и эмболией легочной артерии (серьезная закупорка легочной артерии с летальным исходом).

Осознавая, какому риску подвергаются пациентки, некоторые врачи (как профессор Анри Пюжол, Франция, президент Федерации центров по борьбе с раком!) утверждают, что женщины, которых лечат тамоксифеном, находятся под ежедневным клиническим контролем и эхографией.

Принимая во внимание то, что эти исследования не являются надежными, становится ясно, что врачи ограничиваются констатацией нарушений без возможности что-нибудь сделать, чтобы их избежать.

Различают следующие причины приобретенных апластических анемий:

ионизирующее излучение;
лекарственные препараты (декарис, анальгин , левомицетин, тетрациклин, бутадион и др. );
химические соединения (пестициды, бензол );
заболевания (вирусные гепатиты А, В и С, вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус , вирус герпеса , ВИЧ , парвовирус В19 и др. ).
гормональные нарушения со стороны яичников , щитовидной шелезы и вилочковой железы.

Некоторые вредоносные агенты непосредственно воздействуют на костный мозг (ионизирующее излучение, химические и лекарственные вещества ). Иные воздействуют опосредованно через аутоиммунные механизмы (вирусный гепатит В ).

Механизм развития апластической анемии

На сегодняшний день в научном мире существуют несколько теорий, описывающих механизм развития апластической анемии. Занимательно то, что все теории являются полностью доказанными, и, тем не менее, не всегда могут объяснить угнетение костного мозга в том или ином конкретном случае.

Различают следующие теории патогенеза апластической анемии:

стромальная;
аутоиммунная;
преждевременный апоптоз.

Стромальная теория

Доказано, что рост и созревание клеток костного мозга невозможен без влияния факторов, вырабатываемых стромой. Строма является скоплением соединительнотканных клеток, образующих своего рода «скелет» или «ложе» в котором залегают клетки костного мозга. Строма вырабатывает такие вещества как ИЛ (интерлейкины ) 1, 3 и 6 и фактор стволовых клеток. Данные вещества направляют развитие клеток предшественников в то или иное русло на различных стадиях их развития.

В 15 – 20% случаев апластических анемий причинной их развития становится недостаточное формирование и выделение стромальных факторов роста. По этой причине дифференцировка клеток крови останавливается на определенной стадии развития. В костном мозге при специальном исследовании можно обнаружить скопление предшественников клеток крови. В периферической крови отмечается увеличение эритропоэтина, который в норме влияет на строму костного мозга.

Аутоиммунная теория

В биоптатах костного мозга в большинстве случаев обнаруживаются очаги скопления клеток Т-киллеров, моноцитов , фактора некроза опухолей альфа и гамма-интерферонов, указывающих на воспалительный механизм развития апластических анемий. При более детальном изучении клеток костномозговых ростков было обнаружено отсутствие на их поверхности определенного белково-углеводного комплекса, кодируемого геном PIG-A. Мутация данного гена приводит к отсутствию синтеза вышеуказанного комплекса. Вследствие этого не происходит инактивации системы комплемента – одного их звеньев иммунной защиты организма. В результате иммунитет воспринимает собственные клетки как чужеродные и стремится их уничтожить. Чем больше популяция мутировавших клеток по отношению к здоровым, тем более выражено нарушение синтеза клеток костного мозга.

Теория преждевременного апоптоза

Апоптоз является физиологическим процессом, при котором происходит самостоятельное разрушение клеток с определенными мутационными аномалиями или клеток, изживших отведенный им срок. Посредством апоптоза организм защищается от накопления мутаций и вызванных этим осложнений преимущественно опухолевого происхождения. Однако апоптоз может стать и патологическим процессом, когда будет приводить к преждевременному саморазрушению клеток. Причина преждевременного апоптоза заключается в мутации гена, синтезирующего белок Р-450.

Несмотря на существование нескольких успешных теорий развития апластических анемий, в научном мире по-прежнему ведутся многочисленные исследования в данном направлении. Однако для практикующего врача, и тем более для пациента, поиск механизма, по которому происходит развитие заболевания, практически никогда не имеет смысла. Это связано с тем, что на сегодняшний день не существует более или менее эффективных препаратов, помимо стероидных гормонов, способных замедлить прогрессию анемии или хотя бы частично ее компенсировать. К тому же, наиболее эффективным лечением сегодня является трансплантация костного мозга. Поэтому изучение механизма развития апластической анемии имеет исключительно научный интерес.

Симптомы апластической анемии

Классические симптомы апластической анемии вписываются в следующие синдромы:

анемический;
геморрагический;
токсико-инфекционный.

Анемический синдром проявляется:

смешанной одышкой , возникающей при умеренной и незначительной физической нагрузке;
повышенной утомляемостью;
потемнением и мушками перед глазами;
головокружением;
появлением систолических анемических сердечных шумов и др.

Геморрагический синдром проявляется:

медленной остановкой кровотечений;
частыми носовыми кровотечениями ;
обильными месячными;
кожными кровоподтеками;
тромбоцитопенической пурпурой;
легко образующимися синяками и др.

Токсико-инфекционный синдром проявляется:

слабым иммунным статусом организма;
тяжелым течением легких вирусных заболеваний;
медленным заживлением ран;
нагноением царапин и др.

Отдельного внимания заслуживают врожденные формы апластических анемий, поскольку обладают некоторыми особенностями, позволяющими в раннем возрасте заподозрить данное заболевание и по мере возможности повлиять на его течение.

Анемия Фанкони

Редкая врожденная апластическая анемия с тяжелым течением, диагностируемая в возрасте от 4 до 10 лет. Поражает с одинаковой частотой мужской и женский пол. Развивается по причине высокой подверженности ДНК клеток тела, и костного мозга в частности, к различного рода мутациям. Клинически проявляется тремя вышеперечисленными синдромами. Степень выраженности симптомов болезни имеет волнообразный характер с периодами ремиссий и обострений. Отмечается высокий риск развития злокачественных опухолевых процессов.

До 80% больных рождаются со следующими телесными аномалиями:

Со стороны мышечно-костной системы - добавочные, отсутствующие или сращенные пальцы, недоразвитие или отсутствие лопаток, незаращение твердого неба (волчья пасть, заячья губа ), отсутствие ушных раковин, деформация хрящей носа, добавочные позвонки, сколиоз и др.
Со стороны нервной системы - микроэнцефалия или анэнцефалия, макроцефалия, спинномозговые грыжи, слепота , глухота, миастения , парапарезы и тетрапарезы, умственная отсталость.
Со стороны мочеполовой системы - недоразвитие или отсутствие почек, добавочные почки, почечный поликистоз, S-образная почка, подковообразная почка (сращение одного из полюсов ) эктопия мочеточников, экстрофия (выворот ) мочевого пузыря, агенезия (отсутствие развития ) матки , двурогая матка, полное заращение девственной плевы, анорхия (отсутствие яичек ), агенезия уретры и пениса и др.
Со стороны сердечно-сосудистой системы - незаращение овального отверстия и межпредсердной перегородки, открытый баталов проток, стенозы аорты на различных уровнях, инверсия магистральных сосудов сердца и др.
Со стороны пищеварительной системы - стенозы и аневризмы кишечника, дивертикулез, атрезия кишечника (слепо заканчивающийся кишечник ), бронхопищеводные свищи на различных уровнях.

У 75% пациентов наблюдается кожа оттенка кофе с молоком. Встречаются и витилиго – участки кожи с увеличенной или уменьшенной пигментацией. Единственным способом поддержания жизни больного является переливание недостающих компонентов крови. По этой причине через 4 – 5 лет болезни кожа пациентов приобретает сероватый оттенок из-за избытка железа при разрушении эритроцитов. В случаях, когда врожденные аномалии совместимы с жизнью, в качестве лечения допускается пересадка костного мозга. Тем не менее, прогноз заболевания неблагоприятный. Большинство пациентов умирают в среднем в возраст 7 лет.

Анемия Даймонда-Блекфена

Данный тип анемии считается парциально пластическим, поскольку проявляется угнетением исключительно эритроцитарного ростка костного мозга без вовлечения лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков. Заболевание носит семейный характер и может проявиться, если хотя бы один родитель болен им. Поскольку заболевание является аутосомно-доминантным, то вероятность проявления колеблется в пределах 50 – 100% в зависимости от комбинации генов родителей.

Непосредственная причина заболевания – низкая чувствительность клеток костного мозга к эритропоэтину. Клинически наблюдается только анемический синдром. Замечена высокая вероятность развития острых лейкозов . В большинстве случаев определяются антитела к эритрокариоцитам, поэтому часто эффективным оказывается иммуносупрессивное лечение. Поддерживающее лечение осуществляется посредством регулярных переливаний эритроцитарной массы.

Диагностика апластической анемии

Клиническая картина заболевания может в значительной степени ориентировать врача в направлении анемии, однако диагноз должен быть подтвержден или опровергнут при помощи лабораторных анализов и параклинических исследований.

Наиболее ценными дополнительными исследованиями являются:

общий анализ крови (ОАК );
биохимический анализ крови (БАК );
стернальная пункция;
трепанобиопсия.

Общий анализ крови

Данные общего анализа крови при апластической анемии свидетельствуют в пользу панцитопении (снижение количества всех трех типов клеток костного мозга ). Уменьшение количества лейкоцитов наблюдается преимущественно за счет снижения гранулоцитов (нейтрофилы , эозинофилы и базофилы ). Таким образом, относительно увеличивается процент лимфоцитов и моноцитов в лейкоцитарной формуле. На различных стадиях заболевания могут быть выявлены воспалительные признаки в той или иной мере.

Ориентировочными показателями ОАК при апластической анемии являются:

Гемоглобин (Hb ) – менее 110 г\л (норма 120 – 160 г\л ). Уменьшение за счет снижения числа эритроцитов.
Эритроциты – 0,7 – 2,5 х 10 12 \л (норма 3,7 х 10 12 \л ). Снижение количества зрелых эритроцитов.
Ретикулоциты - менее 0,2% (норма 0,3 – 2,0% ). Снижение количества молодых форм эритроцитов.
Цветовой показатель – 0,85 – 1,05 (норма 0,85 – 1,05 ) свидетельствует о нормохромном характере анемии (содержание гемоглобина в эритроците в пределах нормы ).
Гематокрит (Ht ) – менее 30 (норма 35 – 42 у женщин и 40 – 46 у мужчин ). Соотношение клеточного состава крови к ее жидкой части. Наблюдается явное уменьшение доли клеток в периферической крови.
Тромбоциты – менее 35 промилле или 100 х 10 9 \л. Снижение количества тромбоцитов.
Лейкоциты – 0,5 – 2,5 х 10 9 \л (норма 4 – 9 х 10 9 \л ). Выраженная лейкопения за счет снижения числа гранулоцитов (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы ).
Палочкоядерные нейтрофилы – 0 – 2% (норма менее 6% ). Снижение выработки молодых форм лейкоцитов.
Сегментоядерные нейтрофилы – 0 – 40% (норма 47 – 72% ). Снижение количества зрелых форм нейтрофилов.
Миелоциты – 0 – 2% (в норме отсутствуют ). В условиях гранулоцитопении и наслоения бактериальной инфекции наблюдается более выраженный, чем обычно, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением клеток предшественников лейкопоэза.
Эозинофилы – 0 – 1% (норма 1 – 5% ). Снижение количества эозинофилов.
Базофилы – 0% (норма 0 – 1% ). Единичные или полное отсутствие базофилов.
Лимфоциты – более 40% (норма 19 – 37% ). Численное количество лимфоцитов остается в норме. За счет снижения фракции гранулоцитов наблюдается относительный лимфоцитоз (увеличение доли лимфоцитов в крови ). Крайне выраженный лимфоцитоз может наблюдаться при наслоении вирусных инфекций.
Моноциты – более 8% (норма 6 – 8% ). Количество моноцитов неизменно и находится в пределах нормы. Моноцитоз (увеличение доли моноцитов в крови ) объясняется снижением процентной доли гранулоцитов в лейкоцитарной формуле.
Скорость оседания эритроцитов – более 15 – 20 мм\час (норма до 10 мм/час у мужчин и до 15 мм/час у женщин ). Данный показатель отражает степень выраженности воспалительной реакции в организме.
Анизоцитоз – наличие в крови эритроцитов различного размера.
Пойкилоцитоз – наличие в крови эритроцитов различной формы.

Биохимический анализ крови

Некоторые виды биохимических анализов крови могут акцентировать внимание врача на отклонениях в организме, которые косвенно вписываются в три вышеперечисленных анемических синдрома.

Ориентировочными показателями БАК при апластической анемии являются:

Сывороточное железо более 30 мкмоль\л (норма 9 – 30 мкмоль/л ). Увеличение сывороточного железа на фоне частых переливаний крови. Высокий риск развития гемохроматоза.
Эритропоэтин более 30 МЕ\л (норма 8 – 30 МЕ/л у женщин и 9 – 28 МЕ\л у мужчин ). Увеличение эритропоэтина происходит по двум причинам. Во-первых, не происходит его потребления клетками эритроцитарного ростка. Во-вторых, компенсаторно усиливается его синтез в ответ на анемию.
НBs-АГ и анти HBcor иммуноглобулины G – положительны (в норме - отрицательны ). Данный анализ указывает на наличие вирусного гепатита В. В ряде случаев данный вирус провоцирует развитие аутоиммунной реакции против клеток костного мозга.
С-реактивный белок – более 10 – 15 мг\л (норма 0 – 5 мг\л ). Выявляется при воспалительной реакции на фоне ослабленного иммунитета.
Тимоловая проба – более 4 (норма 0 - 4 ). Выявляет признаки воспаления при ослабленном иммунитете.

Стернальная пункция

Данный вид исследования используется с целью визуализации клеток костного мозга и их процентного соотношения. Пункция осуществляется в процедурном кабинете с применением стерильного инструментария и обезболивающих препаратов , преимущественно ингаляторного действия. Обработка места прокола осуществляется попеременно несколькими антисептическими растворами. Пациент находится в положении лежа на спине. Для пункции используются специальные широкие иглы с ограничителем глубины ввода. Шприц и поршень должны обеспечивать достаточный уровень компрессии, поэтому предпочтительнее использовать стеклянные шприцы с железным поршнем. Классически прокол осуществляется в теле грудины на уровне 2 – 3 ребра медленными вращательными движениями до ощущения провала. Резкое прободение повышает риск соскальзывания иглы с грудины и ранение органов грудной полости. После ощущения провала игла фиксируется одной рукой, а второй рукой производится тракция стержня шприца. Забор пунктата осуществляется до отметки 0,3 – 0,5 мм, после чего иглу извлекают, а отверстие заклеивают лейкопластырем. При отсутствии пунктата в месте прокола пункцию выполняют повторно на несколько сантиметров ниже. После пункции пациент должен продолжать находиться в горизонтальном положении под наблюдением медицинского персонала еще в течение 30 минут.

После извлечения шприца выполняется его опорожнение на несколько предметных стекол, из которых впоследствии будут изготовлены 10 – 15 мазков. Мазки фиксируются, окрашиваются и исследуются согласно соответствующим методикам. Результат исследования именуется миелограммой. Миелограмма отражает фактический и относительный клеточный состав костного мозга.

При апластической анемии миелограмма будет скудной, количество клеточных элементов значительно снижено. Камбиальные клетки эритроцитарного и лейкоцитарного ряда единичны или отсутствуют. Мегакариобласты отсутствуют. В редких случаях при пункции случается встретить сгруппированные очаги повышенной пролиферации клеток как компенсаторную реакцию здорового костного мозга на анемию. Такая миелограмма может сбить с толку, поскольку будет свидетельствовать в пользу отсутствия апластической анемии и поэтому будет ложноотрицательной.

Трепанобиопсия

Трепанобиопсия является способом изъятия части костного мозга из крыла подвздошной кости пациента. Преимущество данной процедуры над стернальной пункцией заключается в возможности забора большего количества материала с сохранением его структуры. Большее количество материала уменьшает вероятность ложноотрицательного результата апластической анемии, а изучение структуры костного мозга позволяет помимо цитологического исследования (миелограммы ) провести еще и гистологическое.

При трепанобиопсии пациент находится в положении лежа на животе. Иглы для проведения данной процедуры схожи с иглами при стернальной пункции, но больше в размерах. Обезболивание и техника забора материала идентична вышеописанной. Результаты трепанобиопсии повторяют результаты стернальной пункции. Вдобавок к этому определяется увеличение процентной доли стромы по отношению к кроветворным клеткам, а также увеличение доли желтого неактивного костного мозга по отношению к красному активному.

При помощи анализа крови и результатов трепанобиопсии возможно определение степени тяжести апластической анемии.

Апластическая анемия средней тяжести определяется следующими показателями:

гранулоциты менее 2,0 х 109\л;
тромбоциты менее 100 х 109\л;
ретикулоциты менее 2 – 3%;
гипоплазия костного мозга на трепанобиопсии.

Апластическая анемия тяжелой степени определяется следующими показателями:

гранулоциты менее 0,5 х 109\л;
тромбоциты менее 20 х 109\л;
ретикулоциты менее 1%;

Апластическая анемия крайне тяжелой степени определяется следующими показателями:

гранулоциты менее 0,2 х 109\л;
тромбоциты единичные или отсутствуют;
ретикулоциты единичные или отсутствуют;
аплазия костного мозга на трепанобиопсии.

Лечение апластической анемии медикаментами

Лечение апластической анемии является сложным и комплексным процессом. В начальных стадиях заболевания применяются различные курсы терапии глюкокортикоидными гормонами и цитостатиками с целью снижения иммунной реактивности организма. В большинстве случаев подобный подход дает временные положительные результаты, поскольку механизм развития апластической анемии во многом связан с аутоиммунными реакциями.

Медикаменты являются неотъемлемой частью лечения апластической анемии. Наиболее часто используются три группы препаратов - иммунодепрессанты (), цитостатики (циклофосфан, 6-меркаптопурил, циклоспорин А, метотрексат, имуран и др. ) и антибиотики (цефалоспорины, макролиды, азалиды, хлорхинолоны и др. ). Реже могут использоваться препараты для коррекции артериального давления , нарушений перистальтики микрофлоры кишечника, ферментные препараты и др.

Иммуносупрессоры могут быть использованы в виде монотерапии лишь в начальных стадиях заболевания и в процессе диагностики. Цитостатики при апластической анемии могут применяться в комбинации с иммуносупрессорами. Также важным их предназначением является очистка концентрата стволовых клеток от примесей злокачественных клеток. Антибиотики применяются во всех стадиях заболевания с целью лечения сопутствующих инфекционных осложнений, возникающих на фоне ослабленного или даже отсутствующего иммунитета.

Операция при апластической анемии

По мере прогрессирования панцитопении возникает необходимость в трансплантации костного мозга – единственного радикального способа излечения апластической анемии. Проблема заключается в том, что для пересадки необходим донор, который предоставит костный мозг совместимый или хотя бы частично совместимый по антигенному составу с костным мозгом реципиента. Нахождение донора может занять длительное время, которым больной в большинстве случаев не располагает. В таких случаях пациенту осуществляются переливания цельной донорской крови или ее компонентов с целью поддержания компенсированного состояния его здоровья.

В данном разделе необходимо указать, что операция, как таковая, производится только донору костного мозга. Реципиент не оперируется. На протяжении десятилетий с момента первой трансплантации костного мозга в 1968 году изучались различные способы введения в организм больного стволовых клеток. Из всех методов наиболее эффективным оказалось внутривенное их введение. Именно по этой причине в дальнейшем операция при апластической анемии будет именоваться трансплантацией стволовых клеток.

Существуют следующие виды трансплантации стволовых клеток:

аллогенная трансплантация костного мозга;
аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток крови;
аутологичная трансплантация пуповинной крови;
аутологичная трансплантация костного мозга;
аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови;
сингенная трансплантация костного мозга.

Аллогенная трансплантация костного мозга

Данный вид лечения подразумевает извлечение костного мозга донора и трансплантацию его больному реципиенту. Выполнение данной процедуры является технически сложным процессом и подразумевает соблюдение определенных правил.

В первую очередь донор должен быть совместим с организмом реципиента по трем антигенам в двух комплексах гистосовместимости HLA. В итоге ожидается полное сходство донора и реципиента по 6 антигенам. Минимальным порогом, при котором может осуществиться трансплантация является совпадение по 4 из 6 антигенов, однако в этом случае риски различного рода осложнений возрастают в несколько раз. По приблизительным подсчетам только в 30% случаев среди ближайших родственников больного отыскиваются доноры, полностью совместимые по всем 6 антигенам. Не имеет значения ни возраст, ни пол донора. Самым молодым донором в мире являлся четырехмесячный ребенок с весом тела 3,6 кг.

Операция по извлечению костного мозга является модификацией трепанобиопсии с некоторыми изменениями. В первую очередь данное вмешательство значительно более болезненно, поэтому обязательно использование общей или эпидуральной анестезии . Использующиеся иглы обладают большим диаметром. Пункция выполняется от 10 до 20 раз в гребешок каждой подвздошной кости. Количество забираемого материала значительно выше и составляет 10 – 15 мл на килограмм массы тела донора. Таким образом, у донора весом 70 кг будет взято количество костного мозга равное 700 – 1050 мл. Осложнения после подобной процедуры развиваются менее чем в 1% случаев. Подавляющее большинство осложнений связано с анестезией и острой сердечной недостаточностью при массивной кровопотере.

В дальнейшем полученный костный мозг медленно переливается в организм реципиента при помощи внутривенного доступа. Однако подобные случаи достаточно редки, и чаще костный мозг получается из специальных банков-хранилищ биологических материалов. Данные банки пополняются донорами по всему миру. На сегодняшний день насчитывается более 50 национальных банков-хранилищ биологических материалов и более 4 миллионов доноров по всему миру. После выделения костного мозга его необходимо сохранить на длительное время. Для этого он помещается в специальный раствор, не образующий кристаллов льда при замораживании и размораживании. Темпы охлаждения равняются 3 градусам в минуту. При температуре -85 градусов стволовые клетки сохраняются в течение 6 месяцев. При температуре -196 градусов стволовые клетки сохраняются в течение десятков лет. При необходимости использования стволовые клетки размораживаются при температуре 44 – 45 градусов.

Перед введением взвеси стволовых клеток производится их обработка цитостатиками с целью уничтожения примеси злокачественных клеток. Длительный период после трансплантации пациент должен получать интенсивную иммуносупрессивную терапию с целью предотвращения отторжения трансплантата и других нежелательных иммунных реакций.

Аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток крови

Несмотря на то, что наиболее распространенным способом добывания стволовых клеток из организма донора является вышеописанная операция, в последние годы активно исследуется метод получения стволовых клеток из периферической крови. Его суть заключается в отделении определенный видов клеток при помощи физического явления, называемого лейкаферезом, с последующей фильтрацией крови в специальных клеточных сепараторах. В данном случае источником стволовых клеток является донорская кровь. После извлечения она обогащается рекомбинантными факторами роста, что приводит к ускорению темпов деления стволовых клеток и увеличению их количества.

Такой метод имеет ряд преимуществ. Во-первых, его побочные эффекты такие же, как при обычном заборе донорской крови. Во-вторых, не страдает костный мозг донора, который при операции должен восстанавливаться в течение как минимум полугода. В-третьих, после трансплантации добытых таким образом стволовых клеток реже развиваются побочные иммунные реакции.

Аутологичная трансплантация пуповинной крови

В некоторых роддомах в последние годы появилась возможность сохранения пуповинной крови, извлеченной из плаценты непосредственно после родов и перевязывания пуповины ребенка. Такая кровь крайне богата стволовыми клетками. Консервация пуповинной крови производится таким же образом, как описано выше, и хранится в течение многих лет в банках-хранилищах биологических материалов. Сохранение крови производится на случай возникновения у ее хозяина заболеваний крови в будущем, в том числе и апластической анемии. Стволовые клетки, полученные из такой крови, не вызывают реакции отторжения трансплантата и находятся в скором доступе. Недостаток подобных услуг заключается только в высокой стоимости, поскольку содержание ячейки в подобном банке на сегодняшний день по силам только людям с достатком гораздо выше среднего уровня.

Аутологичная трансплантация костного мозга

Данный способ подразумевает изъятие костного мозга у пациента до заболевания крови или в момент полной клинической ремиссии с целью дальнейшего его использования при появлении необходимости. Хранение костного мозга осуществляется аналогичным образом. Конфликт несовместимости стволовых клеток донора и реципиента исключается, поскольку донор и реципиент является одной и той же личностью.

Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови

При данном виде трансплантации пациенту пересаживаются стволовые клетки, добытые из его же крови до развития заболевания крови. Конфликт антигенной несовместимости также исключается.

Сингенная трансплантация костного мозга

Трансплантация стволовых клеток производится от донора, которым является гомозиготный (однояйцевый ) близнец больного. Антигены на поверхности клеток их организмов идентичны, поэтому такой трансплантат не вызовет реакции отторжения и приравнивается к аутологичному.

После проведенной пересадки стволовых клеток пациент должен находиться под бдительным контролем медицинского персонала. Обязательно проведение активной иммуносупрессивной терапии. Низкий иммунитет больного подразумевает его нахождение в специализированных стерильных палатах с замкнутой системой вентиляции, бактериальными фильтрами и т. п. Перед тем как войти в палату медицинский персонал должен быть одет в стерильные костюмы и пройти через санпропускник.

Осложнения трансплантации костного мозга

Осложнения трансплантации костного мозга разделяются на следующие группы:

инфекционные осложнения;
реакция «трансплантат против организма хозяина»;
реакция отторжения трансплантата;
отказ жизненно важных органов.

Инфекционные осложнения

Развитие осложнений такого рода характерно как для донора костного мозга, так и для пациента, которому он пересаживается. Нагноение послеоперационной раны у доноров развивается достаточно редко ввиду небольшого размера пункционных отверстий. Тем не менее, при попадании в них анаэробных бактерий существует риск развития тяжелого вторичного остеомиелита . Инфекционные осложнения у реципиента костного мозга происходят по причине интенсивной иммуносупрессии, производящейся с целью успешного приживления стволовых клеток. На фоне снижения иммунитета присоединяются различные бактериальные инфекции, которые должны быть лечены высокими дозами антибиотиков широкого спектра.

Реакция «трансплантат против организма хозяина»

Суть данного осложнения заключается в конфликте иммунных клеток организма хозяина со свежесформированными иммунными клетками донорских стволовых клеток. При этом донорские лимфоциты проявляют выраженную агрессию по отношению к лимфоцитам хозяина. Клинически это проявляется обильной сыпью , кожными буллами, язвами, нарушением функций желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и т. д.

Данное осложнение развивается исключительно при пересадке костного мозга или стволовых клеток от аллогенного донора. При пересадке собственных, замороженных ранее стволовых клеток, такое осложнение не развивается. Данное осложнение происходит при полной совместимости костного мозга донора и реципиента по всем 6 антигенам в 30% случаев. При частичной совместимости риск такого осложнения возрастает до 80%. С целью профилактики данной патологической реакции применяются цитостатики. Наиболее часто препаратом выбора является циклоспорин А в паре с одним из следующих препаратов - метотрексат, имуран или глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон и др. )

Реакция отторжения трансплантата

Данное осложнение развивается, когда иммунная система организма хозяина определяет донорские стволовые клетки как угрозу и стремится их уничтожить. Оно характерно при пересадке донорских стволовых клеток. При пересадке собственных клеток такое осложнение исключается. У больных с апластической анемией реакция отторжения трансплантата развивается в 20% случаев, то есть у каждого пятого пациента. При подозрении на данный процесс вдобавок к кортикостероидам назначаются рекомбинантные факторы роста, увеличивающие темпы сращения тканей.

Отказ жизненно важных органов

Трансплантация костного мозга является тяжелым испытанием для всех органов и систем организма. Высокие дозы медикаментов, в частности цитостатиков, оказывают разрушительное действие на ткани печени, почек, эндокринных желез и др. При истощении защитных резервов органов прекращается их функционирование. Наиболее часто наблюдается развитие острой печеночной недостаточности и почечной недостаточности . Драматизм такого осложнения заключается в том, что в большинстве случаев единственным методом лечения является пересадка пораженных органов от доноров. Но ввиду того, что причина отказа органов не устранена, пересадку здорового органа осуществлять нельзя, так как он через короткое время таким же образом выйдет из строя.

Прогноз при апластической анемии

Прогноз при апластической анемии во многом зависит от сроков обнаружения заболевания. При раннем обнаружении существует возможность более активного вмешательства в течение заболевания. При более позднем обнаружении шансы на излечение уменьшаются.

Врожденная апластическая анемия Фанкони в большинстве случаев крайне тяжело поддается лечению, поскольку костный мозг никогда не был здоровым и, соответственно, очень сложно восстанавливается. Наличие врожденных аномалий развития сильно ограничивает показания к пересадке костного мозга таким пациентам. В большинстве случаев больные погибают в детском возрасте от аномалий развития или инфекционных осложнений.

Приобретенные апластические анемии имеют более благоприятный прогноз, поскольку в некоторых случаях являются обратимыми после прекращения действия повреждающего фактора на костный мозг.

Применение методов консервации пуповинной крови, стволовых клеток костного мозга и периферической крови повышает шансы на полное выздоровление до 75 – 80%.

Апластическая анемия - наиболее редкое из всех основных гематологических нарушений, вызванных лекарственными препаратами, однако летальность при ней самая высокая. Частота ее резко возрастает среди лиц старше 65 лет, у женщин это осложнение встречается чаще, чем у мужчин [Во^1дег et а1., 1979].

Клинические проявления

Клиническая картина лекарственной апластической анемии весьма вариабельна. Обычно аплазия развивается спустя 4- 8 нед, а иногда и больше, после воздействия лекарственного препарата. Как правило, она возникает после повторного воздействия препарата, что свидетельствует об иммунологических механизмах поражения. У пожилых болезнь может начаться внезапно в виде кровотечения или инфекции, но обычно процесс развивается постепенно, проявляясь такими симптомами анемии, как слабость, утомляемость и одышка. Иногда инфекция проявляется в виде токсикоза с явлениями спутанности сознания. Кровоточивость может быть незначительной, но иногда она бывает настолько выраженной, что становится причиной смертельных кровоизлияний в головной мозг. При обследовании больного выявляются признаки анемии, инфекции и тром-боцитопении. Медленное развитие симптомов может затруднить получение точных анамнестических данных о приеме лекарственных препаратов; достоверные данные удается получить только примерно у 40% пациентов.

Изменения крови и костного мозга

Апластическая анемия характеризуется нормоцитарной или макроцитарной (от слабо до умеренно выраженной) картиной периферической крови, при этом обнаруживаются еще два из трех следующих признаков: число гранулоцитов падает ниже 0,5-109/л, число тромбоцитов - ниже 20-109/л, содержание ре-тикулоцитов составляет менее 1%. При постепенном развитии симптомов уровень гемоглобина обычно составляет менее 70 г/л. В нейтрофилах может обнаруживаться токсическая зернистость и увеличенная активность щелочной фосфатазы. В периферической крови появляются незрелые лейкоциты и нормобла-сты. При умеренной лейкопении снижается содержание только нейтрофилов, однако в тяжелых случаях наблюдаются лимфопе-ния и моноцитопения. В трепанатах костного мозга в типичных случаях наряду со сниженной клеточностью выявляются очаги нормальной или повышенной клеточности. СОЭ ускорена. Исследования с 59Fe позволяют выявить снижение клиренса и оборота железа, уменьшение захвата железа костным мозгом, низкую его утилизацию и отсутствие очагов экстрамедуллярного кроветворения. При культивировании костного мозга в агаре образуется мала колоний, однако их рост не нарушен.

Лекарства, вызывающие апластическую анемию

Апластическую анемию могут вызывать самые разные препараты, но большинство случаев обусловлено относительно незначительным числом лекарств. Bottiger и соавт. (ШЖ») сообщили о значительном изменении в последнее время спектра веществ, вызывающих апластическую анемию: если в 1966- 1970 гг. в сообщениях чаще всего фигурировали оксифенбутазон, левомицетин и бутадион, то в 1971-1975 гг. - сульфаниламиды, цитостатики и диакарб. Однако Timoney (1978) установил, что бутадион и оксифенбутазон по-прежнему чаще всего фигурировали в сообщениях, направленных в Исследовательский центр ВОЗ в 1968-1975 гг.

Ниже описаны лекарственные средства, вызывающие аплазию, и в первую очередь те из них, которые обычно назначают пожилым больным.

Антибактериальные средства

Левомицетин. Этот препарат оказывает двоякое действие на костный мозг. Чаще всего он вызывает обратимое дозо-зависимое подавление костного мозга с преимущественным поражением эритроидных клеток, а иногда также тромбоцитов и гранулоцитов. Реже развивается необратимая, поздно возникающая аплазия костного мозга, захватывающая все три клеточных ростка и сопровождающаяся высокой смертностью.

Знание об опасности этих осложнений стало причиной резкого сокращения перорального и парентерального применения левомицетина. Однако случаи аплазии отмечались и после местного использования левомицетина в виде аэрозоля или применения его в составе глазных мазей . Несмотря на то что ни один из пациентов не относился к числу пожилых, эти наблюдения подчеркивают необходимость осторожного применения таких местных препаратов. Неясно, как при местном применении развивается системный эффект. Можно предположить, что он является следствием всасывания веществ через конъюнктиву или попадания его через слезный проток в желудочно-кишечный тракт.

Сульфаниламиды, пенициллины и метронидазол. Эти препараты иногда вызывают аплазию, в том числе у лиц пожилого возраста (White et al., 1980].

Лекарства, применяемые для лечения ревматических болезней

Бутадион и оксифенбутазон. McCarthy, Chalmers (1964), проанализировав связь бутадиона с аплазией костного мозга, установили, что большинство случаев приходится на женщин старше 60 лет. Эти больные, как правило, не принимали других препаратов, способных вызвать аплазию. Позднее Fowler (1967) пришел к заключению, что бутадион и оксифен-бутазон у молодых пациентов чаще всего вызывают агранулоцитоз, а у пожилых - апластическую анемию. Смертность резко увеличивается с возрастом, симптомы поражения развиваются через несколько месяцев от начала лечения. Inman (1977) проанализировал истории болезни 269 пациентов, в свидетельствах о смерти которых лекарственные препараты, как причина аплазии или агранулоцитоза, не упоминались. Он обнаружил, что 83 летальных исхода (31%), по всей вероятности, были обусловлены приемом лекарств, причем в 128 случаях смерть была вызвана бутадионом и в 11 - оксифенбутазоном. И в этих случаях смертность резко увеличивалась с возрастом, особенно среди пожилых женщин. Избыточную смертность именно в этой возрастной группе автор не связывает ни с большим употреблением лекарств, ни с тем фактом, что женщины живут дольше мужчин.

Препараты золота. Взаимосвязь между аплазией костного мозга и приемом препаратов золота была изучена Кау (1973, 1976). У большинства пациентов угнетение костного мозга развивалось после приема 45 0 мг золота, но в некоторых случаях достаточно было и меньшей дозы. Эозинофилия, традиционно рассматриваемая как тревожный симптом, была обнаружена лишь в немногих случаях. Это может частично объясняться тем, что у таких больных лейкоцитарную формулу подсчитывали нерегулярно. Кау пришла к выводу, что аплазия - серьезное, но редкое осложнение терапии препаратами золота, и что лучшими способами его предотвращения являются регулярный полный анализ крови и уменьшение дозы препаратов при достижении клинической ремиссии.

D-Пеницилламин. При длительном применении он может вызывать уменьшение числа эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов . Кау (1979) при описании 10 больных с панцитопенией, обусловленной пеницилламином, отметила, что доза препарата варьировалась от 250 до 1000 мг/сут, составляя в среднем 615 мг/сут. Длительность лечения равнялась 3-60 мес, в среднем - 10 мес. Возраст пациентов колебался от 35 до 68 лет. Мнения о роли пеницилламина в развитии аплазии у лиц,ранее получавших препараты золота, противоречивы. Smith, Swinburn (1980) на основании личного опыта считают, что у пациентов, ранее перенесших побочные реакции на препараты золота, частота неблагоприятных реакций на пеницилламин не увеличивается, и что риск развития таких реакций не возрастает при начале терапии пенициллами-ном в течение 6 мес после прекращения лечения препаратами золота. Однако Кеап и соавт. (1980) полагают, что вероятность развития реакций на пеницилламин выше у пациентов, перенесших ранее реакции на препараты золота.

К числу других противовоспалительных средств, с которыми может быть связано развитие аплазии, относятся индо-метацин , сулиндак и фенпрофен .

Цитотоксические средства

Эти лекарства, в полном соответствии со своей природой, подавляют функции костного мозга, поэтому их обычно назначают в виде прерывистых курсов. Данная группа лекарств включает алкилирующие вещества, такие как циклофосфан, мие-лосан и мельфан; антиметаболиты, например метотрексат и меркаптопурин; алкалоиды барвинка, в том числе винкристин и винбластин.

Противосудорожные препараты

Производные гидантоина могут вызывать аплазию. Ни-guley и соавт. (1966) отметили, что, по данным регистра Американской медицинской ассоциации, из 50 случаев аплазии, связанных с приемом противосудорожных средств, 45 вызваны дифенином и метилфенилэтилгидантоином. Gabriel и соавт. (1966) описали 16 случаев аплазии, вызванных производными гидантоина. Возраст больных составлял 9-48 лет, большинство из них были мужчины. По данным тех же авторов, к аналогичной возрастной группе относились и больные с аплазией, вызванной производными оксазолидина.

Связь карбамазепина с аплазией проанализировали Hart, Easton (1981) . Они пришли к заключению, что частота таких случаев составляет менее 1: 50 000. Продолжительность терапии до развития аплазии варьировалась от 4 до 330 дней. Возраст пациента и общая доза препарата не относились к числу важных причинных факторов, определяющих развитие аплазии. Авторы считают, что рутинный лабораторный контроль за состоянием пациентов не оправдан.

Антидепрессанты

Миансерин был предметом сообщения в «Current Problem» в 1983 г. Этот препарат вызывает тяжелые нарушения со стороны крови, включая апластическую анемию. Частота гематологических нарушений в 1982 г. составляла около 3 случаев на 100 000 пациентов, которые принимали этот препарат. Средний возраст больных равнялся 67 годам. Число случаев аплазии у лиц пожилого возраста было выше того, которое можно было ожидать с учетом более частого приема препарата в данной возрастной группе. Durrant, Read (1982) описали летальный исход у женщины 65 лет.

Антитиреоидные средства

Тиоурацил из-за связанных с ним токсических эффек-тов, включающих аплазию, в настоящее время используется мало. Карбимазол менее токсичен, однако и он иногда вызывает аплазию у пожилых больных.

Другие лекарства

Пероральные антидиабетические препараты, такие как хлорпропамид и бутамид , изредка могут быть причиной аплазии у пациентов среднего возраста. Аплазия, вызванная хлорпро-памидом, развивается в течение 1 мес от начала лечения или спустя 6 мес - 7 лет. Циметидин обычно вызывает агранулоцитоз, однако описан случай апластической анемии у женщины 49 лет, которая принимала этот препарат наряду с большим числом других лекарств, включая парацетамол, который сам по себе может вызывать аплазию .

Стимуляторы кроветворения – лекарственные средства, которые подстегивают костный мозг, усиливая выработку эритроцитарного, лейкоцитарного ростков вместе или по отдельности. Также подобные препараты делают более интенсивной дифференцировку клеток крови и ускоряют созревание юных форм кровяных телец и превращение их в зрелые эритроциты или лейкоциты. Подобные препараты применяются при многих случаях, когда естественное кроветворение угнетено по какой-то причине: лучевые поражения, последствия химио- или радиотерапии онкопатологий и системных заболеваний, хронической почечной недостаточности на фоне разных патологий почек, ревматоидном артрите, острых или хронических инфекционных процессах, миелобластных лейкозах.
Лекарства этой группы должны применяться только после установления подтвержденного дополнительными исследованиями диагноза. Самостоятетльный прием нецелесообразен и небезопасен.

Лекарства для стимуляции кроветворения

I. Стимуляторы эритропоэза не только увеличивают выработку красных клеток крови, но и ускоряют их созревание, делают их более устойчивыми, способными продвигаться в сосудах, повышают их насыщаемость гемоглобином. Подробно описаны в разделе “Лечение анемии”.
1. .
А) Двухвалентное железо. Ферроплекс, сорбифер дурулес, тардиферрон, ферроградумет, гинотардиферрон, ферретаб, фенюльс, актиферрин, тотема, гемофер, гематоген.
Б) Трехвалентное железо. Мальтофер, фенюльс, феррум лек, ферлатум.
Для парентерального введения: венофер, мальтофер, феррум лек, аргеферр, космофер, ликферр.
2. : В12 (цианкобаламин), фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, витамины Е, В2, В6.
3. нандролон, местеролон, анаполон (оксиметолон).
4. тестостерона пропионат, сустанон.
5. . Эпоитин альфа (эральфон, эпокомб, эпрекс, эпокрин, репоэтир- СП). Эпоитин бета (веро-эпоитин, эпостим, эпоитин-веро, эритростим, эритропоэтин, рекормон). Эпоитин омега (эпомакс). Дарбэпоитин альфа (аранесп).
II. Стимуляторы лейкопоэза . Применяются при депрессиях гранулоцитарного ростка, за исключением опухолей крови. Эффективны при последствиях лечения цитостатиками, радиационной терапии, при лучевой болезни, снижении лейкоцитов на фоне хронических инфекций, синдрома иммунодефицита человека и онкопатологий. Стимулируют костный мозг и лимфоидную ткань при нейтропении и агранулоцитозе.
1. нужны для стимуляции и дифференцировки гранулоцитарно-моноцитарной колониеобразующй единицы, из которой образуются эозинофилы, моноциты и нейтрофилы. По химической структуре – это гликопротеины, участвующие в выработке макрофагов, мегакариоцитов, гранулоцитов. Они усиливают выход гранулоцитов из костного мозга в кровь, активируют фагоцитарную активность. Повышают цитотоксичность зрелых гранулоцитов.
Граноцит, ленограстим (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в виде лиофилизата, дикарбамин таблетки, раствор для инъекций грасальва, нейпоген (филграстим), нейпомакс, неуластим (пэгфилграстим), теваграстим, зарсио.
2. . Препарат тиазолидиндекарбоновой кислоты, стимулирующий лейкопоэз. Противопоказаниями являются лейкозы и лимфогранулематоз.
3. . Натрия нуклеинат. Натрия дезоксирибонуклеат. Натриевые соли, полученные в результате гидролиза дрожжевых грибов. Помимо стимуляции лейкопоэза активизирует макрофаги, за счет чего усиливается фагоцитоз. Стимулируют Т и В- лимфоциты. В порошке для приготовления раствора для инъекций и в таблетках.
4. . Метилурацил, пентоксил в таблетках. Сочетают свойства стимулятора лейкопоэза с регенерирующей функцией.
5. . Интерлейкин -1 бета (беталейкин). Препарат потенцирует выделение колониестимулирующих факторов другими клетками, например, эндотелием сосудистой стенки. Результатом становится более быстрое созревание лейкоцитов и выход их в кровоток из костного мозга.
Стимулирующие гемопоэз лекарственные средства должны назначаться по строгим показаниям врачом-гематологом. При самолечении возможны многочисленные тяжелые последствия бесконтрольного приема подобных препаратов.

Антибактериальные средства

Левомицетин. Этот препарат оказывает двоякое действие на костный мозг. Чаще всего он вызывает обратимое дозозависимое подавление костного мозга с преимущественным поражением эритроидных клеток, а иногда также тромбоцитов и гранулоцитов. Реже развивается необратимая, поздно возникающая аплазия костного мозга, захватывающая все три клеточных ростка и сопровождающаяся высокой смертностью.

Сульфаниламиды, пенициллины и метронидазол. Эти препараты иногда вызывают аплазию, в том числе у лиц пожилого возраста (White et al., 1980].

Лекарства, применяемые для лечения ревматических болезней

Бутадион и оксифенбутазон. McCarthy, Chalmers (1964), проанализировав связь бутадиона с аплазией костного мозга, установили, что большинство случаев приходится на женщин старше 60 лет. Эти больные, как правило, не принимали других препаратов, способных вызвать аплазию. Позднее Fowler (1967) пришел к заключению, что бутадион и оксифенбутазон у молодых пациентов чаще всего вызывают агранулоцитоз, а у пожилых - апластическую анемию. Смертность резко увеличивается с возрастом, симптомы поражения развиваются через несколько месяцев от начала лечения. Inman (1977) проанализировал истории болезни 269 пациентов, в свидетельствах о смерти которых лекарственные препараты, как причина аплазии или агранулоцитоза, не упоминались. Он обнаружил, что 83 летальных исхода (31%), по всей вероятности, были обусловлены приемом лекарств, причем в 128 случаях смерть была вызвана бутадионом и в 11 - оксифенбутазоном. И в этих случаях смертность резко увеличивалась с возрастом, особенно среди пожилых женщин. Избыточную смертность именно в этой возрастной группе автор не связывает ни с большим употреблением лекарств, ни с тем фактом, что женщины живут дольше мужчин.

Препараты золота. Взаимосвязь между аплазией костного мозга и приемом препаратов золота была изучена Кау (1973, 1976). У большинства пациентов угнетение костного мозга развивалось после приема 450 мг золота, но в некоторых случаях достаточно было и меньшей дозы. Эозинофилия, традиционно рассматриваемая как тревожный симптом, была обнаружена лишь в немногих случаях. Это может частично объясняться тем, что у таких больных лейкоцитарную формулу подсчитывали нерегулярно. Кау пришла к выводу, что аплазия - серьезное, но редкое осложнение терапии препаратами золота, и что лучшими способами его предотвращения являются регулярный полный анализ крови и уменьшение дозы препаратов при достижении клинической ремиссии.

D-Пеницилламин. При длительном применении он может вызывать уменьшение числа эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов . Кау (1979) при описании 10 больных с панцитопенией, обусловленной пеницилламином, отметила, что доза препарата варьировалась от 250 до 1000 мг/сут, составляя в среднем 615 мг/сут. Длительность лечения равнялась 3-60 мес, в среднем - 10 мес. Возраст пациентов колебался от 35 до 68 лет. Мнения о роли пеницилламина в развитии аплазии у лиц,ранее получавших препараты золота, противоречивы. Smith, Swinburn (1980) на основании личного опыта считают, что у пациентов, ранее перенесших побочные реакции на препараты золота, частота неблагоприятных реакций на пеницилламин не увеличивается, и что риск развития таких реакций не возрастает при начале терапии пеницилламином в течение 6 мес после прекращения лечения препаратами золота. Однако Кеап и соавт. (1980) полагают, что вероятность развития реакций на пеницилламин выше у пациентов, перенесших ранее реакции на препараты золота.

К числу других противовоспалительных средств, с которыми может быть связано развитие аплазии, относятся индометацин , сулиндак и фенпрофен .

Цитотоксические средства

Эти лекарства, в полном соответствии со своей природой, подавляют функции костного мозга, поэтому их обычно назначают в виде прерывистых курсов. Данная группа лекарств включает алкилирующие вещества, такие как циклофосфан, миелосан и мельфан; антиметаболиты, например метотрексат и меркаптопурин; алкалоиды барвинка, в том числе винкристин и винбластин.

Противосудорожные препараты

Производные гидантоина могут вызывать аплазию. Huguley и соавт. (1966) отметили, что, по данным регистра Американской медицинской ассоциации, из 50 случаев аплазии, связанных с приемом противосудорожных средств, 45 вызваны дифенином и метилфенилэтилгидантоином. Gabriel и соавт. (1966) описали 16 случаев аплазии, вызванных производными гидантоина. Возраст больных составлял 9-48 лет, большинство из них были мужчины. По данным тех же авторов, к аналогичной возрастной группе относились и больные с аплазией, вызванной производными оксазолидина.

Связь карбамазепина с аплазией проанализировали Hart, Easton (1981). Они пришли к заключению, что частота таких случаев составляет менее 1: 50 000. Продолжительность терапии до развития аплазии варьировалась от 4 до 330 дней. Возраст пациента и общая доза препарата не относились к числу важных причинных факторов, определяющих развитие аплазии. Авторы считают, что рутинный лабораторный контроль за состоянием пациентов не оправдан.

Антидепрессанты

Антитиреоидные средства

Тиоурацил из-за связанных с ним токсических эффектов, включающих аплазию, в настоящее время используется мало. Карбимазол менее токсичен, однако и он иногда вызывает аплазию у пожилых больных.

Другие лекарства

Пероральные антидиабетические препараты, такие как хлорпропамид и бутамид , изредка могут быть причиной аплазии у пациентов среднего возраста. Аплазия, вызванная хлорпропамидом, развивается в течение 1 мес от начала лечения или спустя 6 мес - 7 лет. Циметидин обычно вызывает агранулоцитоз, однако описан случай апластической анемии у женщины 49 лет, которая принимала этот препарат наряду с большим числом других лекарств, включая парацетамол, который сам по себе может вызывать аплазию .

Прогноз

Прогноз у больных апластической анемией неблагоприятный. Около половины из них умирают в течение 6 мес от кровотечений или присоединившейся инфекции. Однако больные могут жить достаточно долго, если число нейтрофилов сохранится на уровне 0,5-10 9 /л. Степень снижения клеточности и прогноз плохо коррелируют между собой. Изредка у больных апластической анемией развивается лейкоз или пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Лечение

Лечение апластической анемии преследует четыре цели. Во-первых, по возможности прием любого потенциально токсичного препарата следует прекратить, однако, к сожалению, картина крови после его отмены может и не улучшиться. Во-вторых, в связи с анемией могут потребоваться переливания крови. В-третьих, любую инфекцию необходимо активно лечить; нужен самый тщательный уход за кожей и полостью рта. В-четвертых, иногда с помощью стимуляции анаболическими стероидами удается нормализовать функции костного мозга. Для борьбы с кровоточивостью полезным может оказаться применение кортикостероидов. Трансплантацию костного мозга пожилым больным в настоящее время не проводят.

АГРАНУЛОЦИТОЗ

Агранулоцитоз - одна из наиболее распространенных гематологических медикаментозных реакций, которая поражает преимущественно пожилых лиц . По данным одних исследований, представители обоего пола поражаются с равной частотой, по другим сведениям, среди заболевших преобладают мужчины. Смертность весьма высока, умирают примерно 7з больных, как правило - от инфекции.

Клинические проявления

Агранулоцитоз может начинаться остро или подостро с функциональных нарушений и (или) с инфекции. Иногда симптомы возникают через несколько дней после приема последней дозы того препарата, которым больной пользовался на протяжении длительного времени, а иногда - почти сразу после начала лечения новым средством. Например, первые симптомы при приеме препаратов фенотиазинового ряда появляются через 20- 40 дней. Агранулоцитоз, обусловленный бутадионом, возникает примерно через 3 мес после начала приема этого вещества, причем ему часто предшествует сыпь . У больных отмечаются лихорадка, тошнота, потливость, острые и тупые боли во всем теле, выраженная слабость. Типичен экссудативный фарингит, вслед за которым могут возникнуть язвы полости рта, пищевода, тонкой и толстой кишки, влагалища и кожи. В тяжелых случаях присоединяется септицемия.

Пиперазин: инструкция по применению от глистов Пиперазин инструкция по применению для людей кормящих

Кетонал дуо - инструкция по применению Способ применения и дозы

Кетонал дуо - инструкция по применению Применение при беременности и лактации

Сок каланхоэ: ценное природное лекарство от ста хворей