Рак молочной железы. Рак молочной железы (РМЖ) Патогенез рака молочной железы

Генетические, эпидемиологические, и лабораторные исследования подтверждают стохастическую модель развития рака молочной железы, в котором ряд генетических изменений способствуют динамическому процессу, известному как карциногенез.

Накопление генетических изменений, как полагают исследователи, соответствует изменениям фенотипа, связанным с озлокачествлением.

Последовательность карциногенеза рассматривается гистологически как появление изменений в нормальной ткани, которые в конечном счете приводят к гиперплазии и нарушению роста нормальной ткани.Самые серьезные их формы трудно отличить от карциномы из situ.

В пользу концепции о том, что рак молочной железы можно предотвратить, свидетельствуют широкие изменения показателей частоты случаев возникновения рака молочной железы, которые являются индикатором того, что некоторые переменные – экологические, социальные, поведенческие – влияют на частоту возникновения случаев рака молочной железы.

Исследования миграций подтверждают этот факт: что у японских эмигрантов в США увеличивается риск развития рака молочной железы – от частоты, характерной для Японии, до частоты, характерной для США в пределах двух поколений.

Эндогенные эстрогены

Многие из включая возраст наступления менархе, первых родов и менопаузы, предполагают влияние гормональных изменений на развитие болезни. Эстроген и прогестин вызывают рост и пролиферацию клеток молочной железы, по видимому, из-з факторов роста, таких как преобразующий фактор роста (ПФР – альфа).

Женщины, у которых развивается рак молочной железы, имеют тенденцию к более высоким уровням эндогенного эстрогена и андрогенов. Удаление одного яичника также уменьшает риск развития рака молочной железы, но в меньшей степени, чем удаление обоих яичников.

Другие гормональные изменения также влияют на риск развития рака молочной железы. Увеличение рождаемости сопровождается увеличением риска в переходном периоде, и затем – долгосрочным сокращением риска; эта зависимость более характерна для женщин младшего возраста. Возраст наступления менархе также коррелирует с риском развития рака молочной железы.

Женщины с возрастом наступления менархе в 11 лет или ранее, имеют на 20 % больше риск развития рака молочной железы, чем женщины с возрастом наступления менархе в 14 лет или старше. Женщины, с поздним наступлением менопаузы также имеют увеличенный риск развития рака молочной железы.

Репродуктивные факторы риска могут взаимодействовать с большим количеством генетическим факторов. Кормление грудью связано с уменьшением риска развития рака молочной железы.

Многие исследования предполагают, что эндогенный эстроген и уровни андрогена выше у тех женщин, у которых развивается рак молочной железы. Уменьшить уровень эндогенного эстрогена можно путем поддержания идеальной массы тела, соблюдением диеты с низким содержанием жиров в периоде после менопаузы, и регулярными физическими упражнениями у подростков. Уменьшат ли такие меры, риск возникновения рака молочной железы у таких женщин, покажут только будущие исследования.

Генетические мутации

Унаследованный генетический профиль человека влияет на восприимчивость к мутагенам и факторам роста, которые «запускают» канцерогенный процесс. Пациенты с некоторыми генетическими синдромами, связанные с определенными изменениями в аллелях, составляют приблизительно 5 % от всех случаев диагностированного рака молочной железы.

Идентификация генов – факторов риска – обеспечивает понимание этиологии рака молочной железы и позволяет выработать профилактические мерыдля групп риска. У женщин, которые наследуют мутацию в BRCA1 или BRCA2, пожизненный риск развития рака молочной железы, яичников и прямой кишки увеличивается вдвое.

Мутации BRCA2 менее распространены чем мутации BRCA1; при этом мутации BRCA2 также связаны с повышенным риском возникновения рака молочной железы у мужчин, рака простаты, рака поджелудочной железы. Женщины – носительницы гена атаксии-телеангиэктазии (В), также имеют повышенный риск развития рака молочной железы

Другие Факторы Риска

Дополнительные факторы риска включают семейную историю возникновения рака груди или рака яичников в нескольких поколениях (родственники, особенно первой линии, как по стороне матери,так и по стороне отца); ранний возраст наступления менархе и поздний возраст первых родов; наличие доброкачественных опухолей грудной железы, подтвержденных данными биопсий.

Шкала Гейла оценивает индивидуальный риск, основанный на этих факторах, для женщин в возрасте 40 лет или старше, регулярно проходящих маммографию.

Для женщин, имеющих в анамнезе диагностированный агрессивный рак молочной железы, риск развития новой опухоли молочной железы на 0.6 % выше,с ежегодным повышением.

Для женщин,проходивших облучение торакального отдела, особенно в возрасте до 30 лет, риск развития опухоли молочной железы на 1 % выше, начиная с периода спустя 10 лет после облучения.

Высокая плотность молочных желез – существенный фактор риска для развития рака молочной железы. Она также вызывает сушественные сложности в интерпретации маммограмм. Риск ложноотрицательных результатов маммографии возрастает в 3-6 раз для таких женщин.

Поведенческие факторы, такие как заместительная гормональная терапия в менопаузе, ожирение и потребление алкоголя связаны с увеличением риска развития рака молочной железы.

Риск развития рака молочной железы и риск смертности от него также зависит от географических, культурных, социальных факторов, этнической принадлежности пр.

Симптомы со стороны молочной железы могут указывать на диагноз рака молочной железы. Рак был диагностирован у 6.2 % пациенток с такими симптомами, у большинства из них – на стадии II или III. Из женщин, испытывающих симптомы со стороны молочной железы, требующих обращения за медицинской помощью, наиболее вероятно, у 10.7 % будет диагностирован рак. Диагноз ставится на основании результатов следующих обследований:

Американское общество по борьбе с раком и
Американский Национальный Институт Рака

Развитие рака молочных желез у животных наблюдается также в результате нарушения функции яичников при односторонней кастрации, резекции и облучении яичников и пр. В результате этих воздействий в яичниках развиваются фолликулярные кисты, обусловливающие гиперэстрогенизацию, а позже возникают изменения в молочных железах (фиброаденома, мас-топатия, рак и опухоли яичников) и эндометрии.

Мнение о дисгормональных влияниях и в первую очередь о повышении эстрогенной активности как одной из основных причин развития мастопатии и рака молочных желез разделяет много ученых. Установлено, что эндокринные влияния, оказывающие стимулирующее действие на процессы пролиферации эпителия в молочных железах, зависят от сложного взаимодействия гормонов яичников (фолликулярного и лютеинового), гормонов коры надпочечников и гонадотропных гормонов гипофиза, в первую очередь от фолликулостимулирующего гормона,(ФСГ). Коррелятивная выработка этих гормонов осуществляется за счет влияний, исходящих со стороны гипоталамической

области и коры головного мозга. При различных дисгормональных расстройствах первично может страдать функция не только яичников, но и надпочечников, гипофиза или гипоталамуса (в связи с общими заболеваниями тт. интоксикациями). Учесть все эти вредные влияния, имевшие место в прошлом у больных мастопатией и раком молочных желез, в каждом случае невозможно. Наиболее ранимы и подвержены различным грубым внешним воздействиям яичники (хронические и острые воспалительные процессы); по-видимому, их дисфункция чаще всего является основой патогенеза предопухолевых заболеваний и рака молочных желез у женщин.

По данным М. Н. Жактаева и О. В. Святухиной (1972), основанным на изучении овариально-менструальной функции п состояния половых органов у 500 больных мастопатией, 500 больных раком молочной железы и 1000 здоровых женщин (см. с. 617), выявлено, что различные нарушения менструальной функции обнаружены соответственно у 81,3; 73 и 15,2%, а гинекологические заболевания в анамнезе-у 52,2, 58,6 п 34,4 «/о (в момент обследования гинекологические заболевания обнаружены соответственно у 33,4; 36,8 и 5,5%).

Эти данные свидетельствуют о более частом и более длительном периоде патологических состояний, а следовательно, и патогенетических влияний со стороны яичников на молочные железы женщин, страдающих мастопатией и раком молочной железы. По-видп-мому, своевременное полное излечение от воспалительных процессов придатков и матки может предохранять от развития патологических состояний в молочных железах.

Вирусная природа рака молочных желез человека не доказана. Только у мышей чистых линий выявлен фактор молока, названный вирусом Битнера. Однако происхождение этого вируса до сих пор не уточнено. Одни авторы считают вирус Бит-нера экзогенным, а другие - эндогенным фактором, развивающимся за счет изменения эндогенных белков (Л. Л. Зпльбер, 1946; Л. М. Шабад, 1947; Bittner, 1939, и др.). Имеются работы, свидетельствующие о наличии большого количества фактора молока у самцов, однако рак молочных желез у них не встречается. Если же самцам вводить эстрогены, то у них возникает рак молочных желез (Е. Е. Погосянц; Shimkin, и др.). Однако наличия фактора молока недостаточно для возникновения рака молочных желез. Лишь при изменениях эндокринного статуса можно у подопытных животных повысить или резко снизить частоту развития опухолей. Фактор молока у других видов животных и у человека до сих пор не установлен.

Значение фактора наследственности для развития рака молочной железы изучено недостаточно. Имеются сообщения о том, что среди близких родственниц больных этот вид злокачественных опухолей встречается чаще, чем другие. По данным С. А. Холдина (1962), Е. Б. Полевой (1975), Winder, McMahon (1962) и др. рак молочных желез встречается иногда у нескольких сестер, матери и дочерей и т. д. Причины этих факторов неизвестны. Е. Б. Полевая сообщает, что дочери женщин. Рак молочной железы (РМЖ) – злокачественное поражение тканей молочной железы, обычно ее протоков и долек.

Эпидемиология.
Недоброкачественные опухоли грудных желез являются наиболее распространенным раком после рака кожи и составляют 16% всех онкологических заболеваний среди женского населения. За последние 25 лет в России отмечается существенный прирост этой патологии, по разным регионам – от 150 до 200% и выше, от показателей до 1985 года. Рак молочной железы встречается и у мужчин, но не сопоставимо в меньших количествах, чем у женщин. Наибольшей опасности заболеть раком груди подвергаются женщины старше 50 лет, на которых приходиться 80% всех случаев этого заболевания.

Этиология и патогенез.
Не смотря на то, что причины развития опухоли молочной железы до конца не известны, в научных кругах есть мнение, что этот тип рака может возникать из-за сочетанного действия нескольких факторов риска, среди которых:

Возраст. Риск онкологического поражения одной или обеих грудных желез увеличивается с возрастом. Заболевание очень редко возникает у женщин младше 35 лет, и 8 из 10 случаев приходиться на женщин в возрасте 50 лет и старше.
Случаи рака и некоторых других патологий груди в анамнезе пациентки. Риск развития РМЖ повышается в 3-4 раза, если женщина имела в прошлом одно из нижеперечисленных заболеваний, нарушений и состояний:
Предрак молочной железы, в том числе протоковую карциному (DCIS);
Очаговую карциному (LCIS);
Атипичную протоковую гиперплазию;
Лечение лучевой терапией по поводу лимфомы Ходжкина в молодом возрасте;
Плотную ткань молочной железы (когда грудь состоит в основном из железистой и соединительной ткани с очень небольшим количеством жировой ткани).
Гормональные факторы. Риск РМЖ повышается при условии, если вы:
Старше 50 и принимаете препараты заместительной гормональной терапии на основе эстрогена или прогестерона более 10 лет;
Не имеете детей или рожали после 30 лет;
Не кормили грудью совсем или кормили менее года после рождения ребенка;
Имеете менархе ранее 12 лет или позднюю менопаузу (после 50);
Принимаете противозачаточные таблетки.

Факторы образа жизни.
Злоупотребление алкоголем. Длительное употребление спиртосодержащей продукции приводит, как правило, к повреждениям печени. Это напрямую увеличивает риск развития недоброкачественной опухоли груди, так как печень помогает контролировать уровень эстрогенов.Лишний вес. После менопаузы жировые отложения являются основным источником эстрогенов. Если женщина имеет избыточный вес, уровень этих гормонов в организме может значительно повышаться, что, в свою очередь, повышает риск РМЖ.Курение.Генетические факторы (семейный ананез). Только 5-10% случаев злокачественных опухолей молочных желез связаны с унаследованным онкогеном BRCA1 или BRCA2. При условии, если у нескольких кровных родственников есть рак женской половой сферы или груди, можно подозревать наследование генетического дефекта.Классификация.Рак молочной железы описывается по четырем классификационным схемам, каждая из которых рассматривает разные критерии и служит для различных целей: - гистологическое описание; - степень дифференцированности (низкий, высокий и средний классы); - статус белков и экспрессии генов; - стадия опухоли по градации TNM. В настоящее время рак груди должен классифицироваться в первую очередь по гистологическому типу.

1.1 Местно-распространенные (неинвазивные) типы опухоли (предрак).

Протоковая карцинома in situ; - лобулярная карцинома in situ. 1.2 Инвазивные типы (собственно рак). - протоковая инвазивная опухоль (встречается в 80% случаев); - дольковая инвазивная опухоль (в 10%). 1.3 Редкие типы рака груди. - воспалительный; - тройной негативный. 1.4 Крайне редкие типы рака груди. - рак Педжета (поражается ареола и сосок); - тубулярный; - муцинозный; - медуллярный.

Клиника и симптоматика.
Субъективные симптомы при начальных этапах рака груди практически отсутствуют, чаще всего опухоль обнаруживается случайно самой женщиной или ее партнером в виде нетипичного уплотнения. Именно из-за отсутствия явных признаков заболевания женщинам после наступления менопаузы рекомендуется проходить плановую маммографию раз в год. Любой из следующих признаков может свидетельствовать о наличии злокачественной опухоли: - отечность всей груди или какого-то ее участка; - кожные высыпания на молочной железе, похожие на раздражение; - болезненность соска или изменение его положения из нормального во втянутое; - покраснение, шелушение или огрубение участка кожи груди/соска; - выделения из соска, не связанные с лактацией; - ничем необъяснимое изменение формы молочной железы (деформация); - плотное, малоподвижное уплотнение в виде комка в подмышечной области. Эти симптомы также могут быть признаками менее серьезных заболеваний, таких как киста или инфицирование, но, в любом случае, при появлении отклонений от нормы в области молочных желез необходимо сразу обращаться за врачебной помощью.

Диагноз.
Одна из важных профилактических мер при раке молочной железы – ранняя диагностика. Методы ранней диагностики, в зависимости от возраста:

Женщинам старше 20 лет следует проводить самоосмотры раз в месяц на 3-5 день после окончания регул. Каждая молочная железа и подмышечная впадина должна быть осмотрена и тщательно прощупана, при нахождении каких-либо изменений следует посетить гинеколога. В случае, если изменений нет, необходимо проходить врачебный осмотр раз в 3 года.
Женщины старше 40 должны посещать гинеколога для осмотра раз в год, а также проходить скрининговую маммографию раз в год.

При посещении специалиста проводится опрос и осмотр пациентки. В случае необходимости дается направление на маммографию или ультразвуковое исследование молочных желез, в зависимости от результатов которых может быть назначено проведение биопсии. Забранный материал исследуется на наличие атипичных клеток, если они были обнаружены, проводится оценка их гистологических особенностей. Также для определения характеристик опухоли (ее расположения, распространенности, размеров) назначаются уточняющие диагностические методы – УЗИ, магнитно-резонансная или компьютерная томография.

Лечение.
В зависимости от особенностей опухоли, а также общего состояния пациентки выбирается один из основных методов лечения или их сочетание: - хирургия - радиотерапия - химиотерапия - гормональная терапия - биологическая терапия (целевая).Хирургия. У большинства пациенток с раком молочной железы проводится операция по удалению опухоли. При ранних стадиях некоторых типов рака возможно произвести хирургическое вмешательство с удалением только онкологического очага и сохранением молочной железы (органосохранная операция):

Лампэктомия: единовременно удаляется сама опухоль и часть здоровой ткани вокруг нее;
Частичная (сегментарная) мастэктомия: операция по удалению части железы, опухоли и некоторого количества нормальной ткани вокруг очага.По более серьезным показаниям проводится простая мастэктомия – хирургическое удаление всей молочной железы и части лимфоузлов из подмышечной области. Модифицированная радикальная мастэктомия – удаление всей железы, большего числа подмышечных лимфоузлов и части мышц грудной клетки. При необходимости показана неоадъювантная терапия – химиотерапевтическое лечение до операции с целью уменьшения размеров опухоли. Чтобы снизить риск рецидивов и убить те раковые клетки, которые могли остаться в организме, после операции назначается адъювантная терапия (лучевая, гормональная или химио - терапия).Лучевая терапия. Этот метод использует высокоэнергетический рентген или другие виды излучения, чтобы уничтожить раковые клетки или сдержать их рост. Применяются внешние и внутренние (запечатанные иглы, катетеры и т.д.) источники облучения. Химиотерапия.

Лечение опухоли происходит с помощью цитостатиков. Преимущество этого метода в том, что он действует системно, и уничтожает атипичные клетки в любом месте организма. Выше же перечисленные способы лечения относятся к местно направленным. Гормональная терапия. Позволяет блокировать отдельные гормоны, положительно влияющие на развитие новообразования. При определенных типах рака груди (ранние стадии, метастатический) назначается тамоксифен. Побочное действие этого препарата – рост эндометрия, поэтому пациентке рекомендуется раз в год проходить УЗИ матки и в случае атипичных кровотечений немедленно обращаться к врачу. Для лечения ранних стадий рака груди некоторые ингибиторы ароматозы могут быть использованы в качестве адъювантной терапии вместо тамоксифена или в качестве замены после 2 лет его приема. Для лечения метастатического рака выбирается, какой из двух препаратов действует эффективней в конкретном случае.Целевая терапия. В отличие от химиотерапевтических препаратов, биологические (Лапатиниб, Трастузумаб) действуют не на сами атипичные клетки, а на белки (HER2), способствующие росту опухоли. Могут применяться как самостоятельно, так и в комплексе с другими видами лечения.

Профилактика.
Очевидно, что риск развития рака груди напрямую связан с репродуктивным поведением женщины и ее образом жизни. В качестве профилактических мер рекомендуются регулярные физические нагрузки (снизит риск на 15-25%), отказ от вредных привычек и возврат к прежним нормам, связанным с рождением и вскармливанием детей.

Рак молочной железы. Эпидемиология. Этиология. Патогенез. Клиника.Рак молочной железы - злокачественное новообразование, развивающееся из клеток эпителия протоков и/или долек паренхимы железы.

Эпид-я. РМЖ на 1 месте в структуре онкологической заболеваемости женщин. На 2 месте в мире. На 5 месте в Бел. Самые высокие показатели - в США.Самую низкую заболеваемость регистрируютв странах Африки.Заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом,начиная с 40 и достигая пика влет. Для женщин 70 лет ежегодный риск заболевания РМЖ в 3 раза выше, чем для женщин в возрасте 40 лет, а ежегодный риск смерти от РМЖ в 5 раз выше, чем для женщин 40 лет.

Этиол-я. Доказана наследственнаяая предрасположенность к РМЖ. Исходя из этого, выделяют:

Спорадический рак (около 68%); нет случаев рака молочной железы у обоих родителей в 2 поколениях;

Семейный РМЖ (около 23%).Случаи РМЖ у одного или нескольких кровных родственников;

Генетическое предрасположение к раку в результате наличия мутаций генов BRCA1/BRCA2 (около 9%). Отмечают случаи РМЖ у кровных родственников, а также ассоциированный рак (первичная множественность - поражение яичников, толстой кишки).

Группы риска по раку молочной железы зависят от следующих этиологических факторов:

1. Гормональные факторы:
а) эндогенные - гиперэстрогенемия в результате:

Особенностей менструального цикла (раннее менархе до 12 лет; поздняя менопауза после 55 лет)

Детородной функции (нерожавшие, 1-ые роды после 30 лет; аборты до 18 лет и после 30 лет)

Особенностей лактации (гипо- и агалактия)

Особенностей половой жизни (ее отсутствие, позднее начало, фригидность, механические способы контрацепции)

Заместительная терапия гормонами в пред- и постменопаузе сроком более 5 лет.

Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов: более 4 лет до первых родов, более 15 лет в любом возрасте.

2. Факторы образа жизни и окружающей среды
- географическое расположение и питание (высококалорийная диета, избыточное потребление животных жиров, малая физическая активность)

Злоупотребление алкоголя (увеличивают риск на 30%)

Курение (до 16 лет – увеличивает риск в 2 раза)

Радиация (облучение) и травмы молочных желез

3. эндокринно-метаболические нарушения. ожирение, атеросклероз, заболевания надпочечников и щитовидной железы

4. индивидуальный анамнез:

Возраст старше 40 лет

Ранее перенесенный рак молочной железы или рак яичников

5. Предшествующие заболевания молочных желез
- атипическая гиперплазия молочных желез

6. Семейный анамнез: генетические факторы:
- наличие у ближайших родственников рака молочной железы, рака яичника, колоректального рака

Связь с наследственными синдромами (Cowden, BLOOM)
- мутации генов BRCA-1; BRCA-2

Патогенез. Вследствие воздействия факторов – активация пролиферативных процессов, акт-я продукции ФСГ- увелич. фолликула – увелич. эстрогены – пролиферация слизистой матки, эпителия протоков железы.Факторы защиты: ранняя беременность, первый ребёнок мальчик, долг. вскармливание.Клинические проявления РМЖ.

1) безболезненное плотное образование различных размеров, округлой или неправильной формы, с бугристой поверхностью, незначительным ограничением подвижности (если не прорастает в грудную стенку). Молочная железа часто деформирована (увеличена или уменьшена, имеет локальное выбухание, срезанный контур).

2) кожные симптомы. а) симптом морщинистости – кожу над опухолью указательным и большим пальцами собирают в широкую складку, появляющиеся при этом морщинки в норме расположены параллельно; при раке параллелизм морщинок нарушается, они конвергируют к одному участку (положительный симптом «морщинистости»)

б) симптом площадки – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется уплощенный участок фиксированной кожи

в) симптом втяжения (умбиликации) – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется легкое втяжение

г) симптом лимонной корки – лимфатический отёк кожи, виден визуально

д) утолщенная складка ареолы (симптом Краузе)

е) изменение цвета кожи над опухолью

ж) раковая язва – не глубокая, плотнее окружающих тканей, имеет подрытые, выступающие над поверхностью кожи края и неровное дно, покрытое грязноватым налетом

3) симптомы со стороны соска. изменения формы и положения соска, втяжения соска и ограничение его подвижности вплоть до полной фиксации (симптом Прибрама – смещение опухоли вместе с соском – результат прорастания опухолью выводных протоков железы), геморрагическое отделяемое из соска

4)Увеличение подмышечных лимфоузлов.

5) Изолированный отёк.

Вторичные симптомы. изьязвление кожи, кровотечения, присоединение вторичной инфекции, метастазы в кости (позвоночника, таза, бедро, рёбра), метастазы в печень, лёгкие, плевру.
Физикальное обследование: ассиметричность, увеличение в объёме, различные уровни сосков, выделения из сосков, изменения кожи, пальпация стоя и лёжа, симптомы см. выше.

Осмотр. Осмотр молочных желез следует проводить при достаточном освещении, на некотором расстоянии от пациентки, стоящей сначала с опущенными руками, а затем - с поднятыми кверху.

Осмотр позволяет выявить локальную или тотальную гиперемию кожи молочной железы; гиперемия может распространяться на кожу грудной или брюшной стенки, верхнюю конечность. В большинстве случаев сочетается с локальным или тотальным отеком молочной железы, который обозначается как симптом «лимонной корки». Наличие изъязвлений кожи, узелковых уплотнений, корочек, свищей, распада тканей также присущи опухолевому процессу. При пальпации исследуют:

1) размеры (диаметр) - принято отмечать до 1 см, до 2 см, от 2 до 5 см, свыше 5 см; измерения обычно производят с помощью линейки или циркуля;

2) анатомическая форма - узловатая, местно-распространенная, или локально-инфильтративная, диффузно-инфильтративная (занимающая либо большую часть, либо всю молочную железу);

3) консистенция - плотная, плотноэластическая, бугристая;

4) локализация - центральная, наружные квадранты (верхний и нижний), внутренние квадранты (верхний и нижний).

При пальпации регионарных л. у. в подмышечной, подключичной и надключичной зонах важно установить:

а) отсутствие уплотненных и увеличенных л.у.;

б) наличие увеличенных или уплотненных л.у.;

в) расположение увеличенных л.у. в виде цепочки или конгломерата спаянных между собой узлов;

г) наличие или отсутствие отека верхней конечности.

Совокупность анамнестических сведений, данных осмотра и пальпации является условием определения клинической формы РМЖ: узловатой, местной инфильтративной, диффузной инфильтративной или осложненных (инфильтративно-отечной, инфильтративно-лимфангитической, язвенной).

Отдельно рассматривается так называемая «оккультная» форма РМЖ, для которой характерно сочетание микроскопической первичной опухоли с крупными метастатическими поражениями регионарных лимфатических узлов, чаще подмышечных.

Особый интерес представляет рак Педжета - своеобразная форма РМЖ, поражающая сосок и ареолу. По преобладанию тех или иных клинических симптомов при раке Педжета различают экземоподобную (узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы), псориазоподобную (наличие чешуек и бляшек в области соска и ареолы), язвенную (кратероподобная язва с плотными краями) и опухолевую (наличие опухолевидных образований в субареолярной зоне или в области соска) формы.

1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России», Саратов

В статье проведен анализ данных литературы по проблемам этиологии и патогенеза рака молочной железы, а также результатов собственных исследований авторов по изучению характера и механизмов развития паранеопластических расстройств при указанной патологии на основе комплексного обследования больных узловой и отечно-инфильтративной формами рака молочной железы. Авторы приходят к заключению, что в механизмах опухолевой прогрессии при указанной патологии важная роль должна быть отведена не только инициирующим механизмам онкогенной трансформации клеток, но и особенностям системных паранеопластических расстройств, влияющих на интенсивность элиминации опухолевых клеток и способствующих развитию опухолевой прогрессии.

рак молочной железы

канцерогенез

паранеопластические расстройства

1. Барсуков, В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. Рак молочной железы: патофизиологические и клинические аспекты. - Саратов, 2007. - С. 268.

2. Барсуков В.Ю., Н.П.Чеснокова О патогенетической взаимосвязи активации процессов липопероксидации и усилении экспрессии HER2/neu в зоне неоплазии при отечно-инфильтративной форме рака молочной железы // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: материалы IV Международной ежегодной конференции «Белые ночи». - СПб., 2007. - С. 51.

3. Барсуков В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. Закономерности паранеопластических расстройств при отечно-инфильтративной форме рака молочной железы // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - №1. - С. 13-18.

4. Бернштейн, Л.М. Функциональная бивалентность эстрогенов и феномен переключения эстрогенного эффекта: роль в развитии возрастной патологии / Л.М. Бернштейн, Е.В. Цырлина, Т.Е. Порошина // Проблемы эндокриноло- гии. - 2002. - Т. 48. - С. 17-25.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М.// Вестник РОНЦ им. Блохина РАМН. - 2010. - №2(Прил.1). - С. 55-56. Отчет по онкологической службе Областного онкодиспансера г. Саратова за 2009 год - С. 7.

6. Злобнова О.А. Характеристика показателей красной и белой крови у больных раком молочной железы под влиянием комплексной цитостатической терапии // Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием: тезисы. - Саратов, 2010. - С. 44.

7. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. - Саратов: Изд-во: СГМУ, 2011. - 600 с.

8. Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста // Х Российский онкологический конгресс: материалы конгресса. - М., 2006. - С. 99-102.

9. Кочан Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №3. - С. 32-36.

10. Лихтенштейн, А.В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / А.В. Лихтенштейн, В.С. Шапот // Патологическая физиология. - 1998. - №3. - С. 25-44.

11. Огнерубов, Н.А. Клинические и эндокринологические исследования при мастопатии и раке молочной железы / Н.А. Огнерубов, Н.Е. Кушлинский, И.А. Ткачева. - Воронеж, 1998. - 224 с.

12. Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Злобнова О.А. Закономерности изменений гормонального баланса в динамике опухолевой прогрессии у больных раком молочной железы // Успехи современного естествознания. - 2011. - №4. - С. 47-54.

13. Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Плохов В.Н. Факторы риска развития рака молочной железы // Успехи современного естествознания. - 2008. - №1. - С. 30-36.

14. Сравнительная оценка состояния иммунологических механизмов защиты при солитарном и синхронном билатеральном раке молочной железы / Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков, Т.Д. Селезнева, О.А. Злобнова // Успехи современного естествознания. - 2010. - №10. - С. 58-64.

15. Berns E.M.J.J. Oncogene amplification and prognosis in breast cancer: relationship with systemic treatment / E.M. J.J. Berns, J.A. Foekens, I.L. Van Staveren // Gene. - 1995. - Vol.159. - P. 11-18.

16. Triplenegаtive breast cancer: disease entity or title of convenience / L. Carey, E. Winer, G. Vialt, D. Cameron, L. Gianni // Nature Review Clinical Oncology, advance online publication 28 September. - 2010.

17. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple negative breast cancer / B. Corkery, J. Crown, M. Clynes et al. // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20(5). - P. 862-867.

18. Neoadjuvant bevacizumab, docetaxel and capecitabine combination therapy for HER2/neu negative invasive breast cancer: efficacy and safety in a phase II pilot study / R. Greil, M. Moik, R. Reitsamer et al. // Europ. J. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 35(10). - P. 1048-1054.

Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению асоциальных клеток, характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний.

Представления о молекулярно-клеточных механизмах онкогенной трансформации клеток претерпели значительную эволюцию на протяжении ряда последних десятилетий .

Как известно, инициирующими факторами малигнизации клеток различной морфофункциональной организации являются разнообразные по природе канцерогены химической, физической, биологической природы, в том числе вирусы, гормоны и генотоксические продукты их метаболизма .

Естественно, что при чрезвычайной гетерогенности этиологических факторов развития неоплазий не могла сформироваться достаточно быстро доминирующая концепция патогенеза онкогенной трансформации клеток: их активации или промоции, с последующей опухолевой прогрессией.

В ранних исследованиях по канцерогенезу делался акцент на эпигеномных механизмах развития неоплазий, и, безусловно, ряд положений этого направления носит не только исторический характер, но может быть в определенной степени ассоциирован с современными вирусо-генетической и онкогенной теориями канцерогенеза. К настоящему времени одной из ведущих концепций канцерогенеза является мутационная теория, согласно которой все канцерогены обладают мутагенной активностью, хотя не все мутагены являются канцерогенами.

В механизмах индукции канцерогенеза важная роль отводится онкогенным ДНК- и РНК-содержащим вирусам, способным инкорпорировать свою ДНК или ДНК-копию в геном хозяина с последующей возможной онкогенной трансформацией клетки в случае экспрессии протоонкогенов. Как известно, вирусо-генетическая теория Л.А. Зильбера явилась основой для формирования современной теории канцерогене- за - теории онкогенов, протоонкогенов и антионкогенов .

Установлено, что в опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

Онкогены- стимуляторы функций.

Гены роста и пролиферации клеток (Myc, Ras, Los, ABL и другие).

Антионкогены (потеря функции).

Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз):

Отменяющие программированную смерть: Bcl-2 (стимуляция функций);

Гены смерти клеток - р53 (потеря функции).

Онкогены как специфический химический материал, кодирующий информацию об определенном химическом продукте, впервые были идентифицированы в составе ретровирусов. Геном типичного не трансформирующего ретровируса представляет собой две молекулы односпиральной РНК. Основные гены вируса относятся к трем регионам: gag кодирует структурные белки вирион частицы, env- белки оболочки вириона, ген pol - несет информацию об обратной транскрипции. Последний обеспечивает образование ДНК-копии на матрице РНК-вируса.

В настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов:

Амплификация протоонкогенов, в результате чего резко возрастает их общая активность, что может привести к малигнизации клетки;

Мутации протоонкогенов, приводящие к их активации, и ингибиция антипротоонкогенов;

Транслокация протоонкогенов в локус с функционирующим промотором;

Аддукция промотора рядом с протоонкогеном. В качестве промотора могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также мобильные генетические структуры, способные перемещаться и встраиваться в различные участки генома.

В геноме человека предполагается наличие около 100 протоонкогенов, выполняющих следующие функции:

Кодирование ростовых факторов, их рецепторов и пострецепторных передатчиков;

Кодирование блокаторов запрограммированной гибели клеток, контактного ингибирования пролиферации.

Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков. При этом онкобелки продуцируются перманентно в увеличенном количестве или в качественно измененном состоянии. Наряду с приведенными выше общепринятыми положениями канцерогенеза, в настоящее время сформулированы особенности молекулярно-клеточных механизмов онкогенной трансформации клеток и формирования их атипизма при тех или иных нозологических формах онкозаболеваний.

В данной статье предпринята попытка систематизировать сведения, касающиеся этиологических факторов, факторов риска и молекулярно-клеточных механизмов развития рака молочной железы, в частности роли системных паранеопластических расстройств в патогенезе опухолевой прогрессии при указанной патологии.

Рак молочной железы (РМЖ) - одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Заболеваемость РМЖ в России, как и в большинстве развитых стран мира, имеет тенденцию к неуклонному росту, занимая с 1985 г. первое место среди злокачественных новообразований у женщин. Так, в 2009 г. заболеваемость РМЖ составила 68,8 на 100 тысяч женского населения, что на 15 % выше по сравнению с показателями 2005 г. Показатель заболеваемости в 2009 году по Саратовской области увеличился и составил 77,8 на 100 тысяч женского населения .

Современная теория канцерогенеза протоонкогенов-онкогенов-антионкогенов находит реальное подтверждение в механизмах развития рака молочной железы, о чем свидетельствует экспрессия на мембранах малигнизированных клеток онкобелков, в частности, рецепторных белков к эстрогенам, прогестерону, соматостатину, к эпидермальному и инсулиноподобным факторам роста, к цитокинам и другим соединениям различной функциональной значимости. В настоящее время установлено, что рак молочной железы возникает при чрезмерной экспрессии онкобелков-переключателей клеточного цикла в случае трансформации протоонкогена PRADI в онкоген, а также ряда других онкогенов: erb B, myc, myb, H-ras, N-ras, K-ras .

Обнаружено, что количество онкогенов семейства Ras в клетках культуры рака молочной железы MCF-7 увеличено в 20 раз. При введении клонированного онкогена человека c-Ha-ras-1 в нормальные эпителиальные клетки мышей возникало развитие инвазивного рака молочной железы у бестимусных мышей.

Известно, что в случаях развития агрессивных опухолей молочной железы, не содержащих стероидных рецепторов, с прогностически неблагоприятным исходом обнаруживаются амплификация и усиленная экспрессия ряда онкогенов. Так, эстроген-рецепторнегативная раковая клетка молочной железы имеет на поверхности большое количество рецепторов к эпидермальному фактору роста. В первичных опухолях молочной железы чаще всего возникают мутации и экспрессия трех онкогенов Her2/neu, C-mys, Int-2, а также в супрессорных генах - гене Р53 и гене ретинобластомы RB .

Онкоген Her2 или с-erB/2 - человеческий аналог гена neu - гомологичен гену рецептора эпидермального фактора роста (с-erB/1). Белковый продукт гена Her2/neu/с-erbB/2-р185neu обладает тирозинкиназной активностью, является трас- мембранным рецептором, подобным рецептору эпидермального фактора роста. Оценка экспрессии и/или амплификации гена Her2/neu в опухолях 11408 больных раком молочной железы не выявила сколько-нибудь значительных различий между частотой амплификации и гиперэкспрессии указанного гена. Однако нет единой точки зрения относительно значения гена Her2/neu для безрецидивной выживаемости больных, а также прогнозирования реакции на эндокринную и химиотерапию . Тем не менее в проведенных нами исследованиях обнаружено, что наличие поверхностного рецептора Her2/neu выявлено у 20-30 % больных раком молочной железы с особенно плохим прогнозом .

По данным ряда авторов, установлено, что другой онкоген - с-mys экспрессируется в 17,1 % наблюдений первичного рака молочной железы и в 33 % - в группе больных с последующим развитием метаста- зов . Опухоли с экспрессированным с-mys-онкогеном у больных метастатическим раком молочной железы слабее реагируют на химиотерапию, а не на эндокринную терапию, чем опухоли с нормальным количеством копий с-mys.

Большую роль в механизмах индукции пролиферации при неоплазиях отводят онкобелкам - гомологам рецепторов ростовых стимуляторов, а также полирецепторным передатчикам, управляющим клеточным циклом. В последнем случае объектом действия онкобелков могут быть тирозиновые протеинкиназы, ГТФ-связывающие белки, ядерные транскрипционные факторы. Взаимодействие ростовых факторов с мембранными рецепторами приводит к каскаду внутриклеточных метаболических реакций - активации фосфолипазы С, инициирующей продукцию инозит-фосфатов и диацил-глицерин с последующим освобождением в цитозоль кальция и стимуляцией кальмодулин-зависимых протеинкиназ (PIP2-путь).

Под влиянием ростовых факторов (гормонов, цитокинов) возможна активация ГТФ-связывающих белков - G белков, ras- белков, RafI- связывающего белка, стимулирующих фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ.

Финальные стадии процесса фосфорилирования контролируются в фазе G, белками-циклинами Е и Д, формирующими комплекс с продуктами генов клеточного деления (cdc) - протеинкиназой cdc2, запускающей репликацию ДНК. В фазе G2 индуцируется синтез циклинов В, связывающих протеинкиназу; cdc2, активируют ее и запускают митоз. После завершения митоза циклины разрушаются. Работа циклинов стимулируется С-протоонкогеном bcl и нарушается под воздействием антипротоонкогена р53, антициклиновых антител .

Нормальный рост молочной железы и ее развитие регулируются сложным взаимодействием многих гормонов и факторов роста. Клетки молочной железы сами секретируют некоторые из них и, таким образом, выполняют аутокринные функции. Кроме того, малигнизированные клетки молочной железы экспрессируют рецепторы многих полипептидных факторов и гормонов.

Точные биологические процессы, которые возникают в молочной железе и затем индуцируют канцерогенез, пока неизвестны. Ключ к пониманию этих процессов - в изучении жизнедеятельности нормальных клеток. Упомянутые гормоны и факторы роста играют важную роль в клеточном делении и развитии молочной железы, лактации, а при необходимости - в инвалюционных процессах в ней после прекращения функций.

В настоящее время одной из ведущих концепций рака молочной железы является точка зрения о важной роли усиленной гормональной стимуляции пролиферативных процессов при развитии неоплазии .

Детальное изучение характера нарушений гормонального баланса, в частности уровня эстрогенов, прогестерона, тиреоидных гормонов в патогенезе РМЖ предпринято нами в процессе комплексного обследования 154 пациенток, находившихся на стационарном лечении в онкологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов-II» ОАО «РЖД» в период с 2009 по 2011 г., в динамике распространения неоплазии при узловой форме РМЖ . Результаты исследования уровня эстрогенов в крови больных узловой формой РМЖ позволили обнаружить, что на начальных стадиях опухолевого процесса (у пациентов без метастазов) уровень эстрадиола в крови не изменялся относительно таковых показателей группы контроля, в то же время отмечалось резкое снижение содержания в крови свободного эстриола и возрастание уровня прогестерона.

В динамике опухолевой прогрессии у пациентов с узловой формой РМЖ, но наличием регионарных метастазов отмечалось резкое увеличение содержания эстрадиола относительно группы контроля и пациентов с начальными стадиями развития заболевания. Уровень свободного эстриола у пациенток данной группы оставался стабильно низким. Уровень прогестерона снижался по отношению к эстрадиолу Исследование позволило выявить выраженные расстройства в метаболизме половых гормонов, проявляющиеся увеличением содержания в крови эстрадиола - высокоактивной фракции эстрогенов, а также снижением уровня эстриола - менее активного гормона - метаболита эстрадиола. Как оказалось, одним из проявлений гормонального дисбаланса при опухолевом процессе является закономерное снижение содержания в крови конкурентного ингибитора биологических эффектов эстрогенов - прогестерона, коррелирующее со стадией распространения неоплазии. Указанные сдвиги гормонального баланса наблюдались в разных возрастных группах пациентов больных раком молочной железы, достигая максимальных сдвигов в пре- и менопаузальный периоды.

Касаясь значимости нарушения баланса эстрогенов и прогестерона в инициации онкологического процесса, следует отметить, что указанным гормонам отводится роль промотора в индукции канцерогенеза при РМЖ. Итогами взаимодействия эстроге- нов - рецепторов, ERE и транскрипционных генов - являются стимуляция трансформирующего фактора роста альфа (TGF-alfa), подавление трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) и стимуляция инсулиноподобного фактора роста (IGF) .

Эстрогены позволяют микроочагам увеличиться и копировать ER для поддержания роста. Роль гиперпродукции эстрогенов в генезе рака молочной железы подтверждается и таким фактом: женщины, перенесшие овариоэктомию в возрасте до 30 лет по неопухолевым причинам, заболевают раком молочной железы в 2 раза реже, чем те, у которых подобных операций не было.

Как известно, эстрогениндуцированные белки регулируют пролиферацию клеток. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное и паракринное действия на строму.

Согласно полученным нами данным, нарушение гормонального баланса в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе при РМЖ сочетается с нарушениями баланса гормонов в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе в виде возрастания уровня тироксина и трийодтиронина в крови при одновременном снижении содержания тиреотропного гормона на ранних и метастатических стадиях рака молочной железы. Причем гиперпродукция тироксина и трийодтиронина в динамике распространения неоплазии при раке молочной железы, подавляющая продукцию тиреотропного гормона гипофизом, свидетельствует о сохранении принципа «обратной связи» между содержанием тиреоидных гормонов в крови и характером центрогенных регуляторных влияний на щитовидную железу, не только на ранних, но и на метастатических стадиях опухолевого процесса.

Приведенный выше анализ литературы по проблемам этиологии и патогенеза опухолевого процесса свидетельствует о том, что усилия отечественных и зарубежных исследователей направлены на установление молекулярно-клеточных механизмов трансформации клеток, развития стадии промоции и опухолевой прогрессии. Однако, как известно, малигнизация клетки еще не означает развития опухолевого процесса и тем более онкологического заболевания. В условиях нормы опухолевые клетки подвергаются элиминации за счет неспецифических механизмов резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты.

Однако проведенные нами исследования свидетельствуют о развитии иммунодефицитного состояния при РМЖ и соответственно о недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток из организма. Так, изучение функциональной активности Т- и В-системы лимфоцитов в динамике распространения опухолевого процесса при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ позволило установить, что характерной особенностью указанных заболеваний является формирование недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, коррелирующей со степенью распространения опухолевого процесса. Так, при узловой форме РМЖ на ранних стадиях заболевания (I-IIА стадии) имеют место недостаточность содержания в крови CD3-Т-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, возрастание уровня CD8-Т-лимфоцитов, снижение соотношения CD4/ CD8-Т-лимфоцитов . Определенные сдвиги претерпевает анти- телопродуцирующая способность В-лим- фоцитов, о чем свидетельствует снижение содержания в крови уровня иммуноглобулинов всех классов: IgG, IgA, IgM .

По мере метастазирования опухоли у больных узловой формой РМЖ (IIВ-ста- дия) отмечается прогрессирование иммунодефицитного состояния - возникает формирование более выраженной иммуносупрессии по В- и Т-системам лимфоцитов: уровни CD3- и CD4-Т-лимфоцитов, уровень IgG, IgA, IgM снижается, одновременно резко падает и количество NK-клеток .

Развитие первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ также имеет место на фоне иммунодефицита по В- и Т-системам лимфоцитов, уровню NK-клеток, более выраженного по сравнению с узловой формой развития заболевания .

Таким образом, проведенные исследования убедительно свидетельствуют о важной роли иммуносупрессии в нарушениях элиминации опухолевых клеток, развитии стадии промоции и метастазирования при РМЖ .

В последние годы важная роль в механизмах онкогенной трансформации клеток различной морфофункциональной организации, а также стадий промоции и опухолевой прогрессии отводится химическим канцерогенам экзогенной и эндогенной природы, в частности свободным радикалам.

Детальное изучение роли активации свободнорадикального окисления в механизмах индукции рака молочной железы и опухолевой прогрессии при указанной патологии проведено рядом исследователей г. Саратова . Развитие РМЖ закономерно сочетается с паранеопластическими расстройствами в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток, возникновения синдромов цитолиза и аутоинтоксикации. Причем минимальные сдвиги в виде незначительного увеличения содержания в крови и в зоне неоплазии промежуточных продуктов липопероксидации - МДА, ДК, а также недостаточности СОД, снижения уровня витамина Е, перикисной резистентности эритроцитов, увеличения активности сывороточных трансаминаз имеют место уже при начальных стадиях развития узловой формы РМЖ (I- IIА стадии заболевания). По мере метастазирования опухоли (IIВ стадия) прогрессирующе возрастают в крови и в зоне неоплазии продукты липопероксидации, уровень МСМ, усугубляются недостаточность антирадикальной защиты клеток и развитие синдрома цитолиза. Первичная отечно-инфильтративная форма РМЖ (Т4bN0M0) также характеризуется выраженным накоплением в зоне неоплазии и в крови МДА, ДК, подавлением иммунологического надзора за внутренней средой и антирадикальной защиты клеток, резким усилением аутоинтоксикации и цитолиза, по сравнению с узловой формой РМЖ, увеличением процента экспрессии онкорецептора HER2/neu на малигнизированных клетках.

Таким образом, в зоне неоплазии, независимо от клинической формы рака молочной железы (узловой или отечно инфильтративной), возникают активация процессов липопероксидации и недостаточность антирадикальной защиты клеток, прогрессирующие по мере метастазирования опухоли. Избыточное накопление продуктов липопероксидации в зоне неоплазии индуцирует эпигеномные механизмы нарушения межклеточного взаимодействия, обусловленные разрушением липидных компонентов биологических мембран . Как установлено, далее в динамике адекватной комплексной терапии при узловой и первичной отечно-инфильтративной формах РМЖ необходим мониторинг показателей содержания в крови продуктов липопероксидации, особенно после проведения лучевой и полихимиотерапии, обеспечивающей не только эрадикацию опухолевых клеток, но и развитие синдрома цитолиза за счет свободнорадикальной дезорганизации биомембран. Причем наиболее чувствительными показателями недостаточности антирадикальной защиты клеток являются подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е в крови и перекисной резистентности эритроцитов; подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в опухолевой ткани, коррелирующие с характером и степенью метастазирования неоплазии и усугубляющиеся на фоне полихимио- и лучевой терапии.

К числу паранеопластических расстройств при различных клинических формах РМЖ относят изменения, возникающие со стороны клеточного состава периферической крови, характеризующиеся развитием лейкопении, анемии, лимфопении, тромбоцитопении, прогрессирующие на фоне полихимио- и лучевой терапии.

Изменения клеточного состава периферической крови закономерно сочетаются с расстройствами коагуляционного потенциала крови, активации системы фибринолиза, протеолитических систем крови в частности .

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что индукция опухолевого процесса не возникает как следствие простого однократного мутационного события. Канцерогенез носит «многошаговый» характер. Для формирования злокачественной опухоли необходимы по крайней мере две или более мутаций в клетках одного и того же клона - прародительской и дочерней. В то же время очевидно, что развитие онкогенной трансформации еще не означает формирования опухолевого процесса и тем более заболевания. В патогенезе РМЖ, как и неоплазий других локализаций, важная роль должна быть отведена характеру паранеопластических расстройств, способствующих опухолевой прогрессии. Однако установление закономерностей развития системных паранеопластических расстройств при РМЖ требует дальнейшего разрешения в целях патогенетического обоснования новых принципов терапии онкологических заболеваний, направленных на устранения системных протоонкогенных метаболических и функциональных сдвигов, возникающих при неоплазии.

Рецензенты:

Конопацкова О.М., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздравразвития РФ, г. Саратов.

Моррисон В.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой патологической физиологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития РФ, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 06.02.2012.

Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Злобнова О.А. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4-1. – С. 146-151;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29733 (дата обращения: 12.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

В эксперименте развитие рака молочных желез легче всего вызвать длительным введением подопытным животным эстрогенов (Л. М. Шабад, 1947; Е. Л. Пригожина, 1949; Н. И. Лазарев, 1963; Lacassagne, 1939; Lipshu, 1957, и пр.).

области и коры головного мозга. . При различных дисгормональных расстройствах первично может страдать функция не только яичников, но и надпочечников, гипофиза или гипоталамуса (в связи с общими заболеваниями тт. интоксикациями). Учесть все эти вредные влияния, имевшие место в прошлом у больных мастопатией и раком молочных желез, в каждом случае невозможно. Наиболее ранимы и подвержены различным грубым внешним воздействиям яичники (хронические и острые воспалительные процессы); по-видимому, их дисфункция чаще всего является основой патогенеза предопухолевых заболеваний и рака молочных желез у женщин.

По данным М. Н. Жактаева и О. В. Святухиной (1972), основанным на изучении овариально-менструальной функции п состояния половых органов у 500 больных мастопатией, 500 боль-

ных раком молочной железы и 1000 здоровых женщин (см. с. 617), выявлено, что различные нарушения менструальной функции обнаружены соответственно у 81,3; 73 и 15,2%, а гинекологические заболевания в анамнезе-у 52,2, 58,6 п 34,4 "/о (в момент обследования гинекологические заболевания обнаружены соответственно у 33,4; 36,8 и 5,5%). Эти данные свидетельствуют о более частом и более длительном периоде патологических состояний, а следовательно, и патогенетических влияний со стороны яичников на молочные железы женщин, страдающих мастопатией и раком молочной железы. По-видп-мому, своевременное полное излечение от воспалительных процессов придатков и матки может предохранять от развития патологических состояний в молочных железах.

Значение фактора наследственности для развития рака молочной железы изучено недостаточно. Имеются сообщения о том, что среди близких родственниц больных этот вид злокачественных опухолей встречается чаще, чем другие. По данным С. А. Холдина (1962), Е. Б. Полевой (1975), Winder, McMahon (1962) и др., рак молочных желез встречается иногда у нескольких сестер, матери и дочерей и т. д. Причины этих факторов неизвестны. Е. Б. Полевая сообщает, что дочери женщин,. болевших раком молочной железы, заболевают этим же видом опухоли в возрасте в среднем на 18 лет моложе, чем матери.

Рак молочной железы - злокачественная опухоль, обычно из эпителия молочных протоков (80 %) и долек железы.

Частота рака молочной железы в России - 46 на 100 000 женского населения.

Этиология. Факторы риска:
1) наличие рака молочнои железы у прямых родственников;

2) раннее менархе;
3) позднее наступление менопаузы;
4) поздние первые роды (после 30 лет), не рожавшие женщины;

5) фиброкистозная мастопатия при наличии атипической гиперплазии эпителия;
6) внутрипротоковый или дольковый рак in situ в анамнезе (инвазивный или неинвазивный);
7) Повышение эстрогенной активности (избыточный синтез половых гормонов или введение их в организм по медицинским показаниям стимулируют пролиферацию эпителия молочных желез, способствуют развитию его атипии).
8) Хронические воспалительные процессы в женских половых органах, послеродовые маститы, приводящие к прекращению лактации, расстройства менструально-овариальной функции.Международная классификация рака молочной железы по системе TNM (1997 г.)

Т - первичная опухоль

Тх - первичная опухоль не выявлена

Tis - преинвазивная карцинома: интрадуктальная или дольковая карцино

ма in situ; болезнь Педжета (поражение соска без наличия опухоли)

Примечание. Болезнь Педжета, при которой пальпируется опухолевый

узел, классифицируется по его размерам

Т.1 - опухоль менее 2 см в наибольшем измерении

T.I mic - микроинвазия 0,1 см и меньше в наибольшем измерении

Т.1а - опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см в наибольшем измерении

Т. lb - опухоль более 0,5 см, но не более 1 см в наибольшем измерении

Т. 1с - опухоль более 1 см, но не более 2 см в наибольшем измерении

Т.2 - опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении

Т.З - опухоль более 5 см в наибольшем измерении

Т.4 - опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку или кожу

Т.4а - распространение на грудную стенку

Т.4Ь - отек (включая "лимонную корочку"), или изъязвление кожи мо

лочной железы, или сателлиты в коже железы

Т.4с - признаки, перечисленные в Т4а и Т4Ь

T.4d - воспалительная карцинома

N - Регинарные лимфатические узлы

Nx - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфа

тических узлов

N0 - нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов

N1 - метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах на

стороне поражения

N2 - метастазы в подмышечных лимфатических узлах, фиксированных

на стороне поражения.

N3 - метастазы во внутренних лимфатических узлах молочной железы

на стороне поражения

М - Отдаленные метастазы

Мх - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов

МО - нет признаков отдаленных метастазов

Ml - имеются отдаленные метастазы

Примечание. Степень Т и N уточняется при гистологическом исследова

нии опухоли и удаленных лимфатических узлов.

Клинические стадии (основаны на TNM)

0 стадия (Т N0 МО).

1 стадия - опухоль менее 2 см в диаметре, нет поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов. Пятилетняя выживаемость 85 % (Т1 N0 МО).

IIа стадия - опухоль 2-5 см в диаметре. Пальпируются подвижные под мышечные лимфатические узлы, отдаленных метастазов нет. Пятилетняя выживаемость 66 % (ТО N1 МО, Т1 N1 МО, N0 МО).

IIb стадия (Т2 N1 МО, ТЗ N0 МО).

IIIа стадия - опухоль более 5 см, возможно локальное прорастание, пальпируются лимфатические узлы за пределами подмышечной области, отдаленных метастазов нет. Пятилетняя выживаемость 41 % (ТО N2 МО, Т1

N2 МО, Т2 N2 МО, ТЗ N1-2M0).

IIIb стадия (Т4 любая N МО, любая Т N3 МО).

IV стадия характеризуется отдаленными метастазами. Пятилетняя выжи ваемость 10 % (любая Т любая N Ml).

Приведенная классификация удобна в практической деятельности, так как предусматривает для каждой стадии заболевания определенные лечеб ные мероприятия.

У з л о в а я ф о р м а . При этой форме рака пальпируется узел плотной консистенции, чаще безболезненный, с неровной поверхностью и нечеткими контурами.
Симптом Кенига - опухоль не исчезает при переводе пациентки из положения сидя в положение лежа.

Морщинистость кожи над опухолью может появляться уже на ранних стадиях рака.
Этот симптом указывает на то, что опухоль растет наиболее интенсивно по направлению к коже, прорастая жировую клетчатку и расположенные в ней соединительнотканные связки.

По мере увеличения размера опухолевого узла происходит втяжение кожи - симптом "умбиликации".

Симптом "лимонной корки" является признаком распространения опухолевого процесса в глубоких кожных лимфатических щелях; при этом появляется отек, а на коже над опухолью резко выступают поры потовых желез.

Полная неподвижность опухоли свидетельствует о значительной сте пени прорастания опухоли в грудную стенку (симптом Пайра).

Для определения связи опухоли с соском его фиксируют пальцами одной руки, а пальцами другой руки (плашмя) опухоль прижимают к грудной стенке. При смещении соска опухоль остается неподвижной, следователь но, связи с соском нет; если опухоль смещается вместе со смещаемым со ском, имеется прорастание, инфильтрация протоков (симптом Пибрама).

Деформация соска, его втяжение выявляются при явном распространенииопухоли по протокам. Вследствие эмболии раковыми клетками субареолярного лимфатического сплетения появляется отек кожи ареолы и соска.

Д и ф ф у з н ы е ф о р м ы. Различают отечно-инфильтративную форму, воспалительную (маститоподобный, рожистоподобный рак), панцирный

рак, рак Педжета.

1. Отечно-инфильтративная форма рака чаще развивается у молодых женщин в период беременности и лактации. Течение острое. Боль чаще от сутствует. Быстро увеличиваются размеры уплотненного участка (узла) молочной железы. Характерен отек ткани молочной железы и кожи в результате распространения раковых клеток по внутрикожным лимфатическим

сосудам и внутридольковым лимфатическим щелям. В регионарных лимфатических узлах рано появляются метастазы.

2. Воспалительный (маститоподобный ) рак чаще встречается у молодых женщин, беременных и кормящих. Заболевание проявляется подъемом температуры тела, увеличением и плотностью отдельного участка или всей молочной железы, отеком, гиперемией кожи. Болезнь быстро прогрессирует, рано появляются метастазы.

3. Рожистоподобный (эризипелоидный) рак проявляется уплотнением молочной железы, ее инфильтрацией, местным повышением температуры, краснотой кожи в виде пятна с неровными, языкообразными краями, напоминающими рожистое воспаление. Опухолевый узел не выявляется при пальпации. Раковые клетки распространяются преимущественно по внутрикожным лимфатическим сосудам (раковый лимфангиит).

4. Панцирный рак - плотная инфильтрация кожи над молочной железой. При этой форме раковые клетки распространяются на железистую ткань, кожу и подкожную жировую клетчатку железы. Молочная железа уменьшена в размерах, ограниченно подвижна, кожа над ней уплотнена, поверхность неровная, напоминающая панцирь. Иногда процесс распространяется на вторую молочную железу.

5. Рак соска молочной железы (рак или болезнь Педжета - 3-5 %) - поверхностный рак соска и ареолы молочной железы, проявляющийся гиперкератозом вследствие интрадермального роста опухоли, а также экземоподобными изменениями кожи с участками изъязвления.

При обследовании выявляют трудно отличимое от истинной экземы экземоподобное поражение кожи, сопровождающееся зудом, гиперемией, мокнутием соска, образованием корочек, чешуек, поверхностных кровоточащих язвочек; обнаруживают также деформацию соска или его разрушение, пальпируемую опухоль в железе.

Метастазы в регионарных лимфатических узлах появляются поздно.

Клиническая картина и диагностика . В доклинической стадии выявление опухоли возможно при ультразвуковом исследовании и маммографии.
При этом обнаруживают опухоли или скопление микрокальцинатов диаметром до 0,5 см, которые не могут быть выявлены при пальпации.

Обычно женщина сама обнаруживает опухоль в молочной железе, что заставляет ее обратиться к врачу. Иногда это происходит неожиданно для больной при профилактическом осмотре или обращении к врачу по поводу другого заболевания. В этот период опухоль обычно уже имеет диаметр 2- 5 см.

Группа повышенного риска подлежит диспансеризации:
1) женщины старше 35 лет;
2)лица с дисгормональными заболеваниями молочных желез;
3) оперированные в прошлом по поводу заболеваний молочной железы;
4) страдающие заболеваниями матки, яичников и маточных труб (придатков матки), дисменореей;
5) женщины, у которых в ходе массового профилактического обследования обнаружены затемнения на флюорограмме;
6) имеющие отягощенную по раку молочной железы наследственность.

При этом проводят: осмотр, УЗИ и маммографию - для дифференциальной диагностики пальпируемых уплотнений в молочной железе.

Для уточнения диагноза производят тонкоигольную биопсию под контролем УЗИ или маммографии, при необходимости - секторальную резекцию молочной железы, позволяющую также выбрать тот или иной вид лечения.

Хирургическое лечение – ведущий метод.

В зависимости от стадии развития опухоли производят последующие операции:

1) радикальная мастэктомия по Холстеду - удаление молочной же

лезы единым блоком вместе с большой и малой грудными мышцами, удалением подмышечных лимфатических узлов;

2) модифицированная радикальная мастэктомия по Пэйти;

3) простая мастэктомия без удаления подмышечных лимфатических

4) субкутанная мастэктомия;

5) квадрантэктомия;

6) лампэктомия (тилэктомия, радикальная резекция по Блохину).

Опыт последних 15-20 лет показал, что наиболее щадящей операцией, позволяющей получить отличный косметический результат без ущерба для радикальности и пятилетней выживаемости, является лампэктомия и модифицированная радикальная мастэктомия по Пэйти
Л а м п э к т о м и я - удаление опухоли I-II стадии с окружающим ее венчиком здоровой ткани железы размером до 2 см от края пальпируемого новообразования. При этом накладывают один шов на здоровую ткань железы, расположенную непосредственно над опухолью (но не через опухоль!). Потягивание ткани железы вверх за нити наложенного шва облегчает иссечение и удаление опухоли с окружающей здоровой тканью

Следует обеспечить самый тщательный гемостаз и не дренировать рану. Полость раны заполнится экссудатом и заживет без деформации рубца и железы, что обеспечивает хороший косметический результат.
После завершения лампэктомии через отдельный разрез удаляют регионарные подмышечные лимфатические узлы I-III уровня. Для этой цели проводят поперечный разрез от края большой грудной мышцы до края широчайшей мышцы спины, отступив на три пальца ниже подмышечной ямки. Некоторые хирурги предпочитают продольный разрез по краю большой грудной мышцы до подмышечной ямки. После мобилизации краев раны удаляют лимфатические узлы I-II или I-III уровня. Рану дренируют. Дренаж подключают к аспиратору, что уменьшает возможность образования се-ромы и обеспечивает плотный контакт отсепарованных кожных лоскутов с грудной стенкой. Для оценки правильности удаления опухоли препарат снаружи окрашивают чернилами. Затем его разрезают и делают отпечатки на бумаге, при этом выявляя, что краска осталась только на здоровой ткани, расположенной по периферии опухоли, а опухоль не повреждена. Окончательное заключение по этому поводу дает морфологическое исследование препарата. В послеоперационном периоде проводят химиотерапию, облучение, в некоторых случаях ограничиваются только оперативным лечением.

По эффективности лампэктомия не уступает более радикальным оперативным вмешательствам.

Р е з е к ц и я к в а д р а н т а (к в а д р а н т э к т о м и я) . При этой операции удаляют квадрант молочной железы, содержащий опухоль. Затем, произведя отдельный разрез, удаляют лимфатические узлы I- III уровня из подмышечной ямки. Оперативное лечение сочетают с лучевой терапией. Изучение отдаленных результатов показало, что эта операция не уступает по эффективности радикальной мастэктомии по Холстеду.

М о д и ф и ц и р о в а н н а я р а д и к а л ь н а я м а с т э к т о м и я п о

П э й т и . Эта операция стала более широко применяться начиная с 70-80-х годов. В отличие от радикальной мастэктомии по Холстеду при модифицированной радикальной мастэктомии по Пэйти производят два полуовальных, окаймляющих железу поперечных разреза от парастернальной до среднеаксиллярной линии. Из этого разреза удаляют железу вместе с фасцией большой грудной мышцы, саму мышцу оставляют на месте. Для улучшения доступа к лимфатическим узлам подмышечной ямки малую грудную мышцу удаляют (по Пэйти), или пересекают (по Маддену), или оттягивают в медиальном направлении для улучшения доступа к лимфатическим узлам III уровня. Таким образом, молочную железу удаляют единым блоком вместе с регионарными лимфатическими узлами. Рану дренируют и зашивают. Дренаж подключают к аспиратору. Сохранение большой грудной мышцы делает эту операцию менее травматичной и более приемлемой в функциональном и в косметическом отношении.

Р а с ш и р е н н а я р а д и к а л ь н а я м а с т э к т о м и я по У р б а н у от

личается от операции Холстеда только тем, что при ней дополнительно удаляют парастернальные лимфатические узлы, расположенные по ходу внутренней грудной артерии. Для доступа к ним резецируют два-три реберных хряща по парастернальной линии. Несмотря на кажущуюся суперрадикальность, отдаленные результаты этой операции не лучше результатов мастэктомии по Холстеду.

Поэтому ее применяют очень редко, при выявленных с КТ метастазах в парастернальные лимфатические узлы.

П о д к о ж н а я (с у б к у т а н н а я) м а с т э к т о м и я и п р о с т а я м а с т э к т о м и я применяются редко, по специальным показаниям.
Лечение рака I и II стадий – проводят модифицированную радикальную мастэктомию по Пэйти, лампэктомию и квадрантэктомию с удалением подмышечных лимфатических узлов с последующей химиотерапией или облучением
Рак молочной железы in situ разделяют на лобулярный неинвазивный рак и неинвазивную протоковую карциному.

Лечение протоковой карциномы in situ - образует микрокальцинаты на маммограмме, что позволяет распознать его, может давать микрометастазы.

При обнаружении микрокальцинатов размером до 25 мм необходимо производить лампэктомию; если зона микрокальцинатов более 25 мм, необходимо производить модифицированную радикальную мастэктомию по Пэйти с последующей химиотерапией или облучением в зависимости от морфологии опухоли. Мастэктомия дает 100 % излечение.

Лечение лобулярной карциномы in situ. лобулярный неинвазивный рак может появиться в любой части железы, часто дает двустороннее поражение, не обнаруживается при маммографии, не дает метастазов. Одна группа хирургов и пациенток (54-55 %) считает, что надо ограничиться наблюдением за динамикой развития болезни. Вторая группа (33 %) рекомендует производить одностороннюю мастэктомию. Третья группа (9 %) рекомендует двустороннюю мастэктомию, учитывая возможность двустороннего поражения. Большинство же считают целесообразным производить регулярное наблюдение и принимать решение об оперативном лечении в связи с изменением течения болезни.

С е к т о р а л ь н а я р е з е к ц и я м о л о ч н о й ж е л е з ы. Применяется в исключительных случаях у крайне тяжелобольных и больных старческого возраста, не способных перенести мастэктомию. Операция может быть дополнена облучением или химиотерапией.

В ближайшем послеоперационном периоде возможны такие осложнения, как кровотечение, гематома, лимфорея, отек (лимфедема) верхней конечности. Лимфедема конечности на оперированной стороне наиболее часто наблюдается после радикальной мастэктомии по Холстеду.

П л а с т и к а м о л о ч н ы х ж е л е з - наружными или имплантируемыми протезами из синтетических материалов, а также предпочтительно - пластика молочных желез перемещением на место удаленной железы миокутанных лоскутов. Для этих целей перемещают одну или обе прямые мышцы живота вместе с жировой тканью и кожей гипогастрия или перемещают лоскут из широчайшей мышцы спины вместе с кожей, сочетая с имплантацией синтетического протеза.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Химиотерапия .

Схемы химиотерапии многочисленны. Наиболее часто применяются следующие:
1) FAC (фторурацил, адриамицин, циклофосфан);
2) FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан);
3) CAF (циклофосфан, адриамицин, фторурацил);
4) CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил).

Гормонотерапия применяют преимущественно при опухолях с положительными эстрогенрецепторами.

Сначала назначают антиэстрогены (тамоксифен и его аналоги), затем ингибиторы ароматазы (аминоглютатимид), прогестины, андрогены (тестостерон, сустанон, тестолактон и др.).

Удаление яичников (оофорэктомия, кастрация) -в настоящее время применяют в случаях безуспешного применения тамоксифена.

Лучевая терапия Большинство специализированных клиник предпочитает только послеоперационное облучение.
Показания к предоперационной лучевой терапии: большие опухоли (более 5 см), диффузные формы рака и отек молочной железы, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы. Облучение проводится в течение 5 дней (разовая доза 4-5 Гр, суммарная - 25 Гр).
Послеоперационная лучевая терапия имеет целью уменьшение местных рецидивов после лампэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, при обнаружении метастазов в регионарные лимфатические узлы после операции, при неполном удалении лимфатических узлов (разовая доза на очаг 2 Гр, суммарная очаговая доза 46-48 Гр и на оставшуюся после лампэктомии железу или на рубец после модифицированной радикальной мастэктомии до 50 Гр).

Саркома молочной железы - неэпителиальная злокачественная опухоль(около 1 % всех злокачественных опухолей этого органа), выявляющаяся в молочной железе при пальпации в виде плотного практически безболезненного узла с четкими границами, длительное время остающимися четкими. В поздние сроки опухоль прорастает в окружающие ткани, становится интимно спаянной с соском, большой грудной мышцей и кожей. Появляются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Саркомы достигают большой величины, состоят из одного или нескольких узлов, как бы сливающихся вместе. Цитологическое исследование пунктата подтверждает диагноз.

При проведении лечения соблюдают те же принципы, что и при лечении рака молочной железы.

Приснилось, что выпала пломба из зуба — к чему снится выпадение пломбы?

Ятрышник шлемоносный — полезные свойства и фото растения

Особенности траволечения у детей

Стеариловый спирт в косметике вред